Autoimunitní hepatitida

Změny v imunitním a genetickém stavu na pozadí zhoršující se ekologické situace, přítomnost různých infekčních agens působících jako další spouštěcí mechanismy, vedou k rozvoji závažných onemocnění, zejména autoimunitních onemocnění jater. Patří k nim autoimunitní hepatitida, primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida.

Charakteristickým rysem těchto procesů je jejich poměrně častá kombinace s dalšími autoimunitními chorobami (onemocnění štítné žlázy, zánětlivá střevní onemocnění atd.). Důvody rozvoje nemocí této skupiny nejsou zcela jasné, ale situace není tragická, protože existují a vyvíjejí se účinné způsoby léčby a podpory. V Hepatologickém centru Expert Center se provádí postupné vyšetření nejen jater podle screeningového programu pro autoimunitní procesy, ale také komplexní diagnostické vyšetření nemocí - společníků této patologie pro včasnou diagnostiku a léčbu systémových poruch..

Autoimunitní hepatitida

Autoimunitní hepatitida je chronický zánětlivý nevyřešený proces v játrech neznámé povahy, charakterizovaný periportálním nebo rozsáhlejším zánětem, přítomností hypergamaglobulinémie, tkáňovými autoprotilátky. Nemoc se vyskytuje hlavně u mladých žen. Ženy onemocní 8krát častěji než muži.

Primární biliární cirhóza

Primární biliární cirhóza (PBC) je chronické destruktivní a zánětlivé onemocnění interlobulárních a septálních žlučovodů autoimunitní povahy, které vede k rozvoji cholestázy. Primární biliární cirhóza (PBC) je onemocnění neznámé etiologie, při kterém se intrahepatické žlučovody postupně ničí..

Primární sklerotizující cholangitida

Primární sklerotizující cholangitida (PSC) je vzácné onemocnění charakterizované chronickým progresivním fibrózním zánětem intra- a extrahepatických žlučovodů, což vede k tvorbě biliární cirhózy s projevy selhání jater. Většinou jsou muži ve věku 25–50 let nemocní.

3 scénáře autoimunitní hepatitidy. Může játra pomoci, pokud na ni imunita zaútočí??

Mezi patologiemi jater je jednou z nejnebezpečnějších autoimunitní hepatitida. Příznakem tohoto onemocnění je nepřítomnost vnějších škodlivých faktorů: jaterní buňky jsou ničeny lidským imunitním systémem. Toto onemocnění lze detekovat pouze pomocí diferenciálních diagnostických metod, pokud jsou vyloučeny jiné formy hepatitidy a virových patologií jater. Toto onemocnění má chronický průběh, bude muset být léčeno po celý život. Ženy trpí touto chorobou 8krát častěji než muži.

Co je autoimunitní hepatitida

Autoimunitní poškození jater se vyvíjí v důsledku poruch imunitního systému. Imunitní buňky „útočí“ na jaterní buňky a považují je za nepřátele.

Existuje několik pravděpodobných důvodů pro vývoj onemocnění, ale jeho přesná povaha dosud nebyla stanovena. Množství protilátek proti hepatocytům (jaterním buňkám) se zvyšuje v krvi, což vede k jejich smrti. Zánětlivý proces nastává v játrech, jehož trvání závisí na individuálních charakteristikách každého pacienta.

Příčiny onemocnění

Nemoc se vyvíjí v důsledku poruchy imunitního systému - ztráty tolerance vůči vlastním antigenům. K tomu může dojít jako komplikace takových chorob:

  • Časté nemoci - lupus erythematodes, diabetes.
  • Virová patologie. Autoimunitní formu hepatitidy mohou vyvolat viry Epstein-Barr, herpes, hepatitida A, B, C.
  • Hormonální abnormality - tyreoiditida, Gravesova choroba.
  • Jiné autoimunitní patologie - synovitida, hemolytická anémie (destrukce červených krvinek imunitním systémem), Sjogrenova nemoc.

Autoimunitní hepatitida u dětí a dospělých se někdy vyvíjí jako nezávislé onemocnění. Riziko onemocnění závisí na věku - lidé ve věku 10–20 a 40–50 let jsou mu vystaveni více.

Hepatotoxická léčiva a interferonová léčiva mohou způsobit destrukci jaterních buněk. V tomto případě je autoimunita důsledkem drogové hepatitidy..

Typy autoimunitních jaterních patologií

V závislosti na biochemických reakcích vyskytujících se v těle pacienta se rozlišuje několik typů hepatitidy způsobené autoimunitními faktory.

Anti-ANA a Anti-SMA pozitivní

Autoimunitní hepatitida typu 1 je stanovena u 50–80% pacientů. Tato patologie je běžná ve Spojených státech a západní Evropě. Je charakterizován současným výskytem antinukleárních protilátek a protilátek proti hladkému svalstvu a protilátek proti cytoplazmě neutrofilů. První typ buněk imunitního systému se váže na složky buněčných jader, druhý - narušuje hladké svaly. Třetí způsobuje destrukci buněčných cytoplazmatických proteinů.

Toto autoimunitní onemocnění jater dobře reaguje na léčbu, 20% pacientů je ve stabilní dlouhodobé remisi po ukončení léčby, ostatní jsou povinni užívat léky po celý život. Pokud se neléčí AIH typu 1, u 43% pacientů se objeví cirhóza do tří let od počátku onemocnění. U 11% pacientů se typ 1 objevuje na pozadí hepatitidy C.

Anti-LKM-1 pozitivní

Ve 100% případů mají lidé s tímto typem hepatitidy protilátky na jaterní mikrozomy v krvi. Tyto buňky působí na enzymy produkované jaterním parenchymem a ničí je. Z tohoto důvodu je narušeno mnoho funkcí těla. Tato autoimunitní patologie představuje 10–15% případů. Léčí se tvrději než typ 1, má 2krát větší riziko vzniku cirhózy. 50-85% lidí s touto diagnózou má hepatitidu C a další systémové patologie - diabetes, ulcerózní kolitidu, tyreoiditidu.

Anti-SLA pozitivní

U tohoto druhu jsou těla detekována v krvi na rozpustný jaterní antigen. Toto onemocnění je detekováno u 11% pacientů s AIH typu 1. Lékaři stále nezjistili, zda je anti-SLA nezávislou chorobou nebo patologií typu 1. Revmatoidní faktor se často vyskytuje v krvi pacientů - látka, která indikuje nemoc člověka s revmatoidní artritidou..

Kromě těchto tří typů existují i ​​další autoimunitní onemocnění jater. Kombinují známky různých typů AIH a dalších onemocnění jater. Pokud nemoci nelze připsat jednomu ze tří typů, nazývá se atypická autoimunitní hepatitida..

Příznaky autoimunitní hepatitidy

Vzhledem k povaze patologie nedochází k dělení na akutní a chronickou autoimunitní hepatitidu. Bez ohledu na to, s jakým typem AIH je člověk nemocný, patologie bude mít chronický průběh, může se v budoucnu znovu projevit.

Někteří vědci naznačují, že přítomnost specifického genu hraje hlavní roli ve vývoji autoimunitních chorob..

U různých lidí se nemoc rozvine podle jednoho ze tří scénářů:

  1. Náhlý projev choroby. Klinický obraz se neliší od akutního zánětu virové nebo toxické etiologie. Kůže člověka zbledne, moč ztmavne, objeví se stálá slabost a horečka a chuť k jídlu zmizí. Klinický obraz je doplněn silnou bolestí v pravé hypochondrii. Takový vývoj autoimunitní formy hepatitidy se setkává třetina pacientů. Často mají podezření na toxické nebo různé typy virových zánětů..
  2. Postupný vývoj nemoci. Prvními příznaky jsou mírné žloutnutí kůže a pocit těžkosti v pravé hypochondrii. Pacient se více zajímá o poruchy autonomního systému: závratě, slabost, podrážděnost. V budoucnu se lymfatické uzliny zvětšují, kůže začíná svrbět kvůli množství žlučového pigmentu v krevním řečišti, pacient si stěžuje na nevolnost. Během období exacerbace dochází k ascitu - výtoku do břišní dutiny. U třetiny lidí s takovým klinickým obrazem jsou pozorovány hormonální změny: u žen zmizí menstruace, je pozorován zvýšený růst vlasů, u mužů - růst mléčných žláz.
  3. Úplná absence příznaků. První známky malátnosti se objevují až ve stádiu cirhózy - nahrazení parenchymu jizvou. Tato možnost se nachází u 25% pacientů a lze ji léčit pouze včasnou laboratorní diagnostikou.

Pokud je u pacienta diagnostikována virová hepatitida, cytomegalovirus, Sjogrenův syndrom, je téměř nemožné určit autoimunitní proces.

Diagnóza autoimunitní hepatitidy

Pro diagnostiku jakékoli hepatitidy musíte být vyšetřeni gastroenterologem. Pokud lékař měl podezření na autoimunitní onemocnění, je tato osoba odeslána na:

  • stanovení ukazatelů biochemie krve, které budou vykazovat zvýšenou hladinu žlučových pigmentů;
  • ultrazvuk, který odhaluje zánětlivý proces v játrech;
  • počítačová tomografie, která dá jasnou představu o poškození orgánu, jeho aktuální velikosti.

Po stanovení hepatitidy bude nutné identifikovat její autoimunitní povahu. K tomu potřebujete:

  1. Zjistěte, zda osoba užila alkohol a byla ve styku s toxickými látkami. Negativní odpovědi na tyto otázky vylučují toxickou hepatitidu na základě alkoholu nebo drog..
  2. Proveďte studii o markerech virové hepatitidy A, B, C, E. Pokud nejsou v krvi, nemá pacient virovou hepatitidu.
  3. Zjistěte přítomnost specifických protilátek proti jaterním buňkám v krvi. Testují se protilátky ANA, SMA, LKM-1 a SLA. Pokud je alespoň jeden ukazatel vyšší než obvykle, můžeme hovořit o přítomnosti autoimunitní verze hepatitidy.

Diagnóza patologie je možná pouze v laboratorních podmínkách diferenciací, tj. Postupným vyloučením dalších příčin onemocnění.

Léčba

Po určení typu začíná léčba autoimunitní hepatitidy. Provádí se imunosupresivní terapií a umožňuje dosažení remise u většiny pacientů. Podstatou metody je užívání léků, které potlačují aktivitu imunitního systému. To vede ke snížení produkce protilátek a zastavení smrti hepatocytů..

Pro pacienty je nesmírně důležité řídit se doporučeními gastroenterologa a správně jíst. Jezte nejméně 4 a nejlépe 6krát denně v malých porcích.

Pro imunosupresivní terapii existují dvě možnosti:

  • Kombinovaný. Nejčastěji používaný režim prednisolon-azathioprinu. Je předepsán všem pacientům s dobrou snášenlivostí s azathioprinem. Jediná možnost léčby u pacientů s cukrovkou, osteoporózou, obezitou, nadměrnou podrážděností. Doporučuje se při léčbě AIH u starších osob. Při použití této metody je riziko nežádoucích účinků 10%.
  • Monoterapie. Spočívá v užívání velkých dávek prednisonu s pomalým snižováním normy. Nakonec člověk vezme udržovací dávku 20 mg denně, dokud zcela nezmizí příznaky autoimunitního poškození jater. Vedlejší účinky se vyskytují v 45% případů. Tento typ terapie je předepsán jak pro nesnášenlivost k azathioprinu, tak i pro zákaz kombinované terapie. Monoterapie je indikována během těhotenství s nádory a nedostatkem určitých typů krvinek.

Pokud imunosupresivní terapie nedá výsledky do 4 let po zahájení léčby, její další použití je zbytečné. V takovém případě můžete zachránit osobu pouze pomocí transplantace jater. Jedná se o komplexní chirurgický zákrok, při kterém je transplantován buď celý orgán zemřelého, nebo část jater odebraná živému člověku. Role dárce nejčastěji hrají krevní příbuzní pacienta. Při transplantaci jater existuje riziko odmítnutí nově získaného orgánu, takže se metoda používá pouze v extrémních případech.

Pacienti potřebují speciální stravu. Je ukázáno použití vařeného, ​​dušeného a dušeného jídla. Strava musí zahrnovat zeleninu, ovoce, nízkotučné odrůdy ryb a masa. Zakázáno:

  • Perlivé nápoje, káva a alkohol.
  • Smažené jídlo.
  • Mastná jídla - máslo, pečivo, sádlo atd..
  • Těžká jídla jako houby.
  • Výrobky s konzervačními látkami, barvivy, emulgátory. Velké množství z nich je obsaženo v uzeném masu, v konzervách.
  • Koření a sůl ve velkém množství. Budete také muset omezit příjem sladkostí..

Nebezpečné účinky

Pokud není tento typ hepatitidy léčen, jsou možné další komplikace:

  • Selhání jater. Čím více orgánových buněk je zapojeno do zánětlivého procesu, tím méně je pracovní plocha. Z tohoto důvodu je sníženo množství enzymů produkovaných v těle. Snižuje se tělesná hmotnost člověka, dochází k nervovému a fyzickému vyčerpání, průběh nemoci vede k smrti.
  • Autoimunitní cirhóza jater. Se smrtí jaterních buněk zaujímá jejich místo pojivová tkáň (vláknitá). Na orgánu se tvoří jizvy. Čím větší je jejich plocha, tím nižší je funkce žlázy. Cirhóza je nevratná, vede ke smrti.

Riziko komplikací závisí na typu autoimunitní léze a míře zánětu. Přesná prognóza může být dána pouze specializovaným hepatologem po diagnóze a léčbě.

Prognóza a prevence

Při absenci léčby je remise autoimunitních jaterních patologií nemožná. Pětiletá prognóza přežití je 50%, desetiletá - 10%. Pokud se zabýváte léčbou autoimunitního zánětu, pravděpodobnost přežití po dobu 20 let je více než 80%.

Téměř 20% případů vyžaduje transplantaci. Třetina příjemců má relaps onemocnění. Většinou jsou postiženy děti. Část jater dalšího příbuzného je vhodná k transplantaci.

Autoimunitní hepatitida není úplně vyléčena - většina pacientů vyžaduje sekundární profylaxi. Pro jeho implementaci je nutné pravidelně navštěvovat gastroenterologa, sledovat hladinu protilátek v krvi a se zvýšením jejich počtu znovu užívat imunosupresiva. Mnoho pacientů bude muset dodržovat speciální dietu až do konce svého života, omezit fyzický a psychický stres, opustit preventivní očkování a špatné návyky, nikdy neužívat léky.

Autoimunitní hepatitida: příznaky, diagnostika, léčba

Autoimunitní hepatitida (AIH)

Jedná se o chronické zánětlivé onemocnění jater neznámé etiologie. AIH je charakterizována přítomností cirkulujících autoprotilátek s vysokou koncentrací globulinu v séru, příznaky zánětu podle výsledků histologických studií jater a dobrou odpovědí na léčbu imunosupresivy.

Etiologie

Etiologie nemoci nebyla stanovena. Předpokládá se, že je to důsledek komplexní interakce následujících 4 faktorů:

1. Genetická predispozice. HLA geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) umístěné na krátkém rameni 6. chromozomu hrají hlavní roli v predispozici k tomuto onemocnění. AIH typu 1 je spojen s HLA-DR3 (který není v rovnováze s HLA-B8 a HLA-A1) a HLA-DR4 a AIH typu II je spojen s HLA-DQB1 a HLADRB. Genotypizace potvrdila vysokou frekvenci HLA-DRB1 * 0301, HLA-DRB3 * 0101, DQA1 * 0501 a DQB1 * 020, jakož i sekundární asociaci s HLA-DRB1 * 0401. Existují také důkazy o úloze jiných nekomplementárních faktorů kódujících lokusy HLA, imunoglobulinů a receptorů T-buněk.

2. Environmentální faktory. V současné době není dobře pochopeno, ale může zahrnovat:

    Viry: virus spalniček, cytomegalovirus, viry hepatitidy (A, C, D) a virus Epstein-Barrové Léky: oxyphenisatin, minocyklin, tikrinafen, dihydralazin, methyldopa, nitrofurantoin, diclofenac, atorvastatin, interferon, pemibin ementin black cohosh racemose a Yes Tea Hu Tan.

3. Autoantigeny. Hlavní domnělé příčiny: asialoglykoproteinový receptor (ASGPR) pro protilátky proti ASGP-R, cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) pro autoprotilátky proti antigenu typu jater a ledvin (anti-LKM-1), rodina 1 UDF-glukuronosyltransferáza pro antioxidanty játra a ledviny typu 3 (anti-LKM-3), UGA supresor proteinu asociovaného s tRNA a formiminotransferáza-cyklodesamináza na protilátky proti rozpustnému jaternímu antigenu / na jaterní a slinivkový antigen (anti-SLA / LP) a specifické cytosolické jaterní autoprotilátky ( anti-LC1).

4. Porucha mechanismů imunoregulace. AIH se může vyvíjet jako součást syndromu chronické kandidózy u pacientů s autoimunitní polyendokrinopatií (APECED) u 10–20% pacientů. Příčinou APECED je mutace autoimunitního regulačního genu, což je jediné známé autoimunitní onemocnění s monogenetickou mutací.

Patofyziologie

Předpokládá se, že u člověka s genetickou predispozicí může faktor prostředí vyvolat patogenetický proces, který vede k nekróze a fibróze jater. Autoantigeny se účastní zahájení kaskády událostí v AIH. Pokud při vyvolání choroby hrají roli faktory prostředí, může mít molekulární mimikry určitou hodnotu. Obecný determinant citlivosti ve vazebné dutině HLA třídy II hraje zřejmě klíčovou roli v rozpoznávání antigenu..

Rovněž se navrhuje, aby polymorfismy, které řídí produkci cytokinů na podporu vývoje AIH, mohly být zděděny společně s haplotypy HLA. Většina důkazů naznačuje ústřední roli změn ve funkci T-buněk, a to i přesto, že patologie funkce B-buněk může být také důležitá, aby se zabránilo mechanismům potlačování a rozvoji nezánětlivého procesu AIH..

Klasifikace

Klasifikace AIG podle autoprotilátek

Podle navrhované klasifikace lze AIG v závislosti na dostupných autoprotilátkách rozdělit na 2 typy:

    Typ 1: přítomnost ANA, SMA, perinukleárních autoprotilátek proti neutrofilní cytoplazmě a / nebo (anti-SLA / LP) Typ 2: přítomnost anti-LKM-1 a / nebo cytosolického jaterního antigenu.

Diagnostika

Přestože klinický obraz AIH může vypadat jako u mnoha jiných onemocnění jater, charakteristickými znaky jsou přítomnost dalších autoimunitních onemocnění, zvýšená hladina aminotransferáz, přítomnost specifických autoprotilátek a malá fokální hepatitida podle jaterní biopsie.

Anamnéza

Klinické projevy sahají od asymptomatického stavu až po fulminantní selhání jater. Mezi běžné příznaky patří únava, slabost, letargie, anorexie, nevolnost, bolesti břicha, mírné svědění a šíření artralgie do malých kloubů. Někdy pacienti mají horečku, oligomenorea, encefalopatii a gastrointestinální krvácení spojené s portální hypertenzí. Lze pozorovat anamnézu dalších autoimunitních onemocnění, jako je tyreoiditida, diabetes 1. typu, celiakie a ulcerózní kolitida.

Vyšetření

Většina pacientů (70–80%) má hepatomegalii a žloutenku. Splenomegalie a arachnidový hemangiom jsou běžné a lze pozorovat také ascites a další známky chronického onemocnění jater..

Laboratorní výzkum

U všech pacientů s popsanými příznaky a symptomy se provádějí jaterní testy. U pacientů s AIH během počátečního vyšetření nejsou výsledky normální.

Hladiny aminotransferáz jsou vyšší než hladiny bilirubinu a alkalické fosfatázy a průměrně 200–300 IU / L. U pacientů s akutním (fulminantním) průběhem onemocnění jsou však někdy zjištěny hodnoty několika stovek. Hladiny Bilirubinu a alkalické fosfatázy jsou mírně nebo středně zvýšené u 80–90% pacientů. Klinický obraz AIH může být někdy cholestatický a je charakterizován vysokou hladinou konjugovaného bilirubinu a alkalické fosfatázy.

Dalším charakteristickým laboratorním příznakem je mírné nebo střední zvýšení hladiny gama globulinu nebo IgG v séru. Hladiny sérového albuminu mohou být sníženy, protrombinový čas může být zvýšen.

U pacientů s normálními testy jaterních funkcí se testují sérové ​​autoprotilátky, aby se dále určilo, zda pacient trpí AIH, a pokud ano, jaký typ. Pacienti všech věkových skupin se zpravidla podrobují standardní analýze na všechny známé autoprotilátky..

Typ 1 AIH je charakterizován detekcí protilátek ANA, SMA a / nebo anti-aktinů. ANA jsou tradiční značky AIG. Nacházejí se u 67% pacientů s AIH typu 1, samostatně (u 13% pacientů) nebo společně s SMA (u 54% pacientů). Působení antinukleárních protilátek je zaměřeno proti různým nukleárním antigenům, včetně centromerů, ribonukleoproteinů a ribonukleoproteinových komplexů. SMA působí proti aktinickým a neaktinickým složkám, včetně tubulinu, vimentinu, desminu a kostry, které jsou také standardními markery AIH. SMA je detekována u 87% pacientů s AIH, samostatně (33–35%) nebo společně s antinukleárními protilátkami (54% u bílých pacientů). Protilátky proti rozpustnému antigenu jater / proti antigenu jater a pankreatu (anti-SLA / LP) jsou detekovány přibližně u 10% pacientů. Protilátky proti jednořetězcové DNA (anti-ssDNA) a dvouřetězcové DNA (anti-dsDNA) mohou být také detekovány u ANA pozitivních pacientů s typem 1 AIH..

AIH typu II je charakterizována přítomností specifických autoprotilátek proti antigenu mikrozomů jater a ledvin (anti-LKM-1 nebo, zřídka anti-LKM-3) a / nebo autoprotilátek proti cytosolovému jaternímu antigenu (anti-LC1). U 32% pacientů pozitivních na LC1 byl detekován také anti-LKM-1. SMA a ANA obvykle chybí. Protilátky proti LKM-1 jsou popsány hlavně u dětských pacientů v Evropě, ale 20% pacientů pozitivních na anti-LKM-1 ve Francii a Německu jsou dospělí. Ve Spojených státech jsou detekovány jen zřídka - pouze u 4% dospělých pacientů s AIH. Cytochrom CYP2D6 je předpokládaný cílový antigen. Bylo zjištěno, že titry anti-LC1 korelují s aktivitou onemocnění, což může naznačovat možnou roli anti-LC1 v patogenezi. Zřídka jsou detekovány u pacientů starších 40 let a jejich prevalence je vyšší u populací mladších 20 let. Autoprotilátky proti cytosolickému jaternímu antigenu 1 (anti-LC1) jsou také spojeny s infekcí virem hepatitidy C. Klinický význam anti-LC1 nebyl dosud stanoven..

U pacientů, kteří jsou seronegativní vůči ANA / SMA nebo anti-SLA / LP, je vhodné analyzovat atypické perinukleární antineutrofilní cytoplazmatické protilátky (PANCA) a protilátky proti asialoglykoproteinovým receptorům (anti-ASGP-R) k detekci AIH. Prevalence PANCA je 40–95% u pacientů s AIH 1. typu. Anti-ASGPR jsou specifické pro transmembránové glykoproteiny na povrchu hepatocytů (ASGP-R). Předpokládá se, že korelují s histologickou aktivitou..

U pacientů s primární biliární cirhózou je výsledek analýzy antimitochondriálních protilátek (AMA) pozitivní, je však třeba mít na paměti, že ve vzácných případech mohou mít také AIH (křížový syndrom)..

Následující testy jsou také předepsány k vyloučení diferenciálních diagnóz: pro protilátky IgM proti viru hepatitidy A (IgM anti-HAV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti vnitřnímu antigenu viru hepatitidy B (anti-HBc), protilátky proti viru hepatitidy C a RNA viru hepatitidy C (virová hepatitida), plazmatického ceruloplasminu (Wilsonova nemoc), alfa-1 antitrypsinu (nedostatek alfa-1 antitrypsinu) a sérového železa a ferritinu (genetická hemochromatóza). Zvýšení hladin GGT a přítomnost transferinu s nedostatkem uhlohydrátů může znamenat spotřebu alkoholu a vysoký poměr AST a ALT pro alkoholickou hepatitidu a poškození jater způsobené alkoholem nebo drogami. Nealkoholickou steatohepatitidu nelze zcela vyloučit na základě interpretace hladin AST a ALT..

U některých pacientů chybí příznaky charakteristické pro AIH, proto může být stanovení správné diagnózy v těchto případech obtížné. V takových případech může být vhodné použít speciální ratingovou stupnici. Mezi hodnocená kritéria patří poměr alkalické fosfatázy a aminotransferáz, hladiny gama globulinu, ANA, SMA, anti-LKM1, titry AMA, virové markery, užívání drog, konzumace alkoholu, hladiny HLA, přítomnost imunitních onemocnění, další markery (anti-SMA, anti-aktinové protilátky, anti-LC1, PANZA), histologické charakteristiky a reakce na léčbu. Indikátory jsou založeny na obecném ukazateli před a po léčbě.

Po stanovení diagnózy se u pacientů před zahájením léčby doporučuje léčba thiopurinmethyltransferázou (TPMT). U pacientů s deficitem TPMT je použití azathioprinu kontraindikováno.

Vizualizační metody

Většina pacientů se zvýšenou hladinou jaterních enzymů má ultrazvukové vyšetření. U pacientů s cholestatickou AIH se používá k diagnostice extrahepatické obstrukce žlučových cest ultrazvukové vyšetření.

Histologické vyšetření jater

Při absenci kontraindikací by měla být provedena biopsie jater pro stanovení diagnózy a posouzení stavu jater před léčbou, protože terapie může ovlivnit výsledky histologického vyšetření. Při závažných projevech onemocnění by však absence biopsie neměla bránit zahájení léčby. AIH je charakterizována perorální lézí nebo malou fokální hepatitidou (portální mononukleární a infiltrát plazmatických buněk). Diagnóza závisí na přítomnosti velkého počtu plazmocytů. Jeden nebo jiný stupeň fibrózy je téměř vždy pozorován..

Mezi další histologické příznaky patří panlobulární (lobulární) hepatitida a centrilobulární nekróza (zóna 3 podle Rappaport), které jsou považovány za časné histologické projevy AIH. Fibróza může chybět v nejjemnějších formách nemoci a může být rozsáhlá v případě progresivního onemocnění, propojit portál a centrální oblasti (můstková fibróza) a vést k narušení architektonie laloků, vzhledu regenerativních uzlů a cirhózy. Změna žlučovodu je pozorována přibližně u 25% pacientů, obvykle jsou však mírná. Výrazné biliární změny naznačují střídavý průběh nemoci a měly by způsobit podezření na primární sklerotizující cholangitidu nebo křížové syndromy. Může být pozorována infiltrace plazmatických buněk, růžovka podobná struktura hepatocytů a multinukleované gigantocyty..

Rizikové faktory

    ženský
      Ženy onemocní častěji než muži. U AIH 1. typu jsou 78% pacientů ženy (poměr mezi ženami a muži 3,6: 1). Mezi pacienty s diagnózou typu 2 jsou 90–95% ženy.
    Genetická predispozice
      AIH typu 1 je spojen s HLA-DR3 (který není v rovnováze s HLA-B8 a HLA-A1) a HLA-DR4 (mezi pacienty s negativním účinkem na HLA-DR3). AIH typu II je spojen s alely HLA-DQB1 a HLA-DRB1.
    Imunitní dysregulace Pacienti s AIH (38% pacientů s typem 1 a 34% s typem 2) mají často jiná autoimunitní onemocnění, včetně tyreoiditidy, diabetu 1. typu, ulcerativní kolitidy, celiakie a revmatoidní artritidy. Virus spalniček
      Byly získány údaje, že virus spalniček působí jako provokační faktor pro AIH. To je obtížné dokázat, protože viry mohou být součástí fenoménu hit-run, ve kterém k indukci autoimunitního procesu dochází mnoho let před objevením zjevných příznaků choroby, což znemožňuje určit spouštěcí faktor.
    Cytomegalovirus (CMV) Epstein-Barrův virus Některá léčiva
      Některé léky (oxyphenisatin, minocyklin, ticrinafen, dihydralazin, methyldopa, nitrofurantoin, diclofenac, atorvastatin, interferon, pemolin, infliximab a ezetimibe) a bylinné přípravky (např. Černý cohosh racemose a čaj Da Hu Huang) s AIH. Není prokázáno, zda způsobují AIH nebo odmaskují, nebo zda způsobují hepatitidu s drogami, doprovázené autoimunitními příznaky.

Diferenciální diagnostika

ChorobaDiferenciální příznaky / symptomyDiferenciální vyšetření
    Primární biliární cirhóza
    Hlavními stížnostmi jsou únava a svědění, které jsou obvykle výraznější než u AIH
    Hladiny alkalické fosfatázy a GGT se zvyšují ve větší míře než hladiny aminotransferázy. Antimitochondriální protilátky (AMA) jsou detekovány v 95% případů, ANA v přibližně 70% případů. Biopsie jater odhaluje lézi žlučovodu nebo peridukální fibrózu.
    Primární sklerotizující cholangitida
    Příznaky se často shodují s příznaky AIH. Častější u mužů než u žen. Střední věk v době diagnózy je přibližně 40 let. Často spojené se zánětlivým onemocněním střev.
    Výrazné zvýšení hladiny alkalické fosfatázy. Převládajícími autoprotilátky jsou perinukleární antineutrofilní cytoplazmatické protilátky (PANCA). Výsledky cholangiografie nejsou normální. Biopsie jater odhaluje poškození žlučovodů. Žádná odpověď na léčbu kortikosteroidy.
    Chronická hepatitida B
    Klinické projevy jsou někdy podobné mírnému zvýšení výsledků jaterních testů..
    Přítomnost sérologických markerů hepatitidy B: povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti HBsAg, protilátky proti vnitřnímu viru hepatitidy B, antigen hepatitidy B, protilátky proti e-antigenu hepatitidy B. Výsledky histologického vyšetření: matné sklovité hepatocyty; imunoperoxidázové barvení antigenů viru hepatitidy B.
    Chronická hepatitida C
    Klinické projevy jsou někdy podobné mírnému zvýšení výsledků jaterních testů..
    Přítomnost sérologických markerů hepatitidy C (protilátky proti viru hepatitidy C, RNA viru hepatitidy C). Někdy jsou detekovány ANA, protilátky hladkého svalstva (SMA) a protilátky proti mikrosomálnímu antigenu jater a ledvin typu 1 (antiLKM-1). Výsledky histologického vyšetření: neprůhledné sklovité hepatocyty; nodální infiltráty; steatóza viru hepatitidy C 3.
    Genetická hemochromatóza
    U pacientů se obvykle projevuje hepatomegalie, bolest břicha a tmavá pigmentace na kůži. Protože se v jiných tkáních (slinivka, srdce a hypofýza) ukládají železo, což vede k progresivnímu poškození a dysfunkci, mohou nastat další komplikace (diabetes, dysrytmie, kardiomyopatie a hemolytická anémie)..
    Zvýšená koncentrace železa v játrech a zvýšené hladiny ferritinu v séru. Genotypizace: C282Y homozygotnost nebo C282Y / H63D komplex heterozygosita. Histologické nálezy: kvalitativní a kvantitativní stanovení železa v játrech

Postupný postup léčby

Základem léčby jsou kortikosteroidy a imunosupresiva. Klinické hodnocení obvykle tvoří základ jakéhokoli rozhodnutí o léčbě a vzhledem k potenciální toxicitě použitých léků nemusí být vždy indikována léčba. U pacientů s cirhózou, postmenopauzální osteopenií nebo kompresní frakturou páteře, emoční labilitou nebo psychózou, nedostatečnou kontrolou arteriální hypertenze nebo labilní diabetes mellitus je zvýšené riziko nežádoucích účinků, pokud jsou použity kortikosteroidy (což může následně vést k horšímu výsledku).

Indikace k léčbě

Stupeň onemocnění je u pacientů v těchto případech hodnocen jako závažný: hladiny aminotransferázy v séru jsou více než 10krát vyšší než horní hranice normálu; nebo hladiny aminotransferázy v séru jsou více než pětinásobkem horní hranice normálu a sérový gama globulin je alespoň dvakrát vyšší než normální; podle výsledků histologického vyšetření je zaznamenána buď můstková nekróza, nebo multacinární nekróza. Podle pokynů Americké asociace pro studium jaterních nemocí se doporučuje, aby byli pacienti těchto skupin léčeni v nepřítomnosti jiných okolností (například vysoké riziko nesnášenlivosti léků v důsledku doprovodných nemocí, pokročilá inaktivní cirhóza).

U pacientů, kteří nedodržují kritéria pro závažný stupeň onemocnění, by měla být léčba individualizovaná a léčba nebo pozorování by měla být založena na symptomech (únava, artralgie, žloutenka); hladiny aminotransferáz v séru, gamaglobulinů nebo obou; přítomnost malé fokální hepatitidy podle výsledků histologického vyšetření. Podle výsledků histologického vyšetření jsou pacienti bez příznaků, stejně jako pouze s portálním zánětem bez fibrózy, pozorováni bez předepisování léčby, ale tito pacienti vyžadují pečlivé sledování progresi onemocnění.

Léčba by neměla být zahájena u pacientů s minimálně aktivním nebo inaktivním onemocněním, ani u pacientů s cirhózou, která se stala neaktivní. U těchto pacientů by mělo být pečlivě sledováno a vyhodnocováno v intervalech 3–6 měsíců..

ANA-negativní pacienti, jejichž výsledky biopsie ukazují na autoimunitní hepatitidu, mohou vyžadovat léčbu v závislosti na stejných parametrech jako u ANA-pozitivních pacientů.

Počáteční léčba

Dříve byly pro počáteční léčbu u dospělých použity 2 srovnatelné léčebné režimy: kortikosteroidní monoterapie s prednisonem / prednisolonem nebo nižší dávka prednisonu / prednisolonu v kombinaci s azathioprinem (nebo jeho aktivním metabolitem merkaptopurinem, protože někteří pacienti s azathioprinovou intolerancí tolerují merkaptopurin bez vývoje).

Podle doporučení Britské společnosti gastroenterologů by však měla být jako počáteční léčba použita kombinovaná léčba s prednisonem / prednisolonem plus azathioprinem, protože se předpokládá, že v důsledku takové terapie se vyvine méně vedlejších účinků a že je účinnější než monoterapie kortikosteroidy.

Kortikosteroidová monoterapie se stále používá; obvykle se však předepisuje pacientům s kontraindikací na imunosupresivní terapii (například cytopenie, aktivní maligní nádory nebo nedostatek thiopurinmethyltransferázy) nebo v případech, kdy je plánováno krátké trvání léčby (tj. méně než 6 měsíců). Je relativně kontraindikován u žen po menopauze a u pacientů s osteoporózou, diabetes mellitus, glaukom, katarakta, arteriální hypertenze, velkou depresí a emoční labilitou.

Lze také použít prednison - aktivní metabolit prednisonu; avšak s progresivní cirhózou může být transformace prednisonu na prednison významně narušena, avšak toto porušení obvykle není dostatečně výrazné, aby změnilo odpověď na léčbu, a není základem pro preferované použití prednisonu. Dávka prednisonu / prednisonu by měla být postupně snížena na 10 mg denně po dobu 4 týdnů u pacientů, kteří dostávají kombinovanou léčbu, nebo 20 mg denně u pacientů, kteří dostávají pouze prednison / prednison..

Léčba by měla pokračovat, dokud není dosaženo remise nemoci, dokud není prokázána selhání léčby, reakce není hodnocena jako nedostatečná nebo toxický účinek terapie.

U některých lidí je aktivita enzymu thiopurinmethyltransferázy, která zprostředkovává vylučování merkaptopurinu (aktivního metabolitu azathioprinu), snížena. Lidé se sníženou aktivitou thiopurinmethyltransferázy mají zvýšené riziko toxických účinků azathioprinu, proto se doporučuje, aby všichni pacienti prováděli standardní analýzu aktivity thiopurinmethyltransferázy. U lidí se sníženou aktivitou thiopurinmethyltransferázy by se nemělo používat azathioprin nebo je podáváno v nižších dávkách.

U pacientů s histologickými příznaky AIH, u nichž výsledky sérologického vyšetření naznačují primární biliární cirhózu (tj. Byly detekovány antimitochondriální protilátky), může onemocnění s vývojem cirhózy rychle postupovat, proto by se léčba měla provádět iu pacientů, kteří nemají příznaky. Zpravidla se dává přednost kombinované terapii s kortikosteroidem a imunosupresorem. U pacientů, u kterých je imunosupresivní terapie kontraindikována (u nichž je diagnostikována cytopenie, aktivní maligní nádory nebo nedostatek thiopurinmethyltransferázy), se používá kortikosteroidní monoterapie. Kyselina ursodeoxycholová by se měla vždy používat v kombinaci s imunosupresivní terapií u pacientů se zkříženým syndromem..

Alternativní terapie

Perorální budesonid, syntetický kortikosteroid s vysokým presystémovým metabolismem v játrech, se doporučuje u pacientů bez cirhózy, u kterých se během léčby prednisonem / prednisolonem vyvinou závažné vedlejší účinky (například nedostatečná kontrola diabetes mellitus, osteoporóza, psychóza). Většina studií prokázala prospěšný účinek a dobrou odpověď na léčbu. Monoterapie budesonidem vykazovala normalizaci hladin transamináz, histologická odpověď na léčbu nebyla v současné době dostatečně studována; proto je lék kontraindikován u pacientů s cirhózou. Budesonid v kombinaci s azathioprinem je také alternativní léčbou AIH, přestože jeho cílová populace pacientů není přesně definována..

Nejvhodnějšími kandidáty pro kombinovanou léčbu budesonidem a azathioprinem jsou dospělí pacienti s mírnou AIH, kteří netrpí cirhózou, jakož i pacienti se stavy, které se s tradiční kortikosteroidní terapií, jako je diabetes, obezita, akné a osteopenie, zhoršují. Ve studii u pediatrických pacientů s AIH, která srovnávala kombinaci prednisonu s azathioprinem a budesonidem s azathioprinem, nebyly statisticky významné rozdíly v odpovědi na léčbu a vedlejších účincích. Byla však zaznamenána následující tendence: ve skupině pacientů, kteří dostávali budesonid, se vedlejší účinky (přírůstek hmotnosti) vyvíjely méně často, ale ve srovnání se skupinou prednisonů by to mohlo být méně účinné.

U pacientů s azathioprinovou intolerancí lze mykofenolát a cyklosporin považovat za alternativní imunosupresiva s ohledem na azathioprin. Mykofenolát inhibuje de novo syntézu guaninových nukleotidů, blokuje enzym inosin monofosfát dehydrogenázu, což má selektivní účinek na aktivaci lymfocytů a snížení proliferace T a B lymfocytů. Systematický přehled ukázal, že pacienti s intolerancí na azathioprin vykázali lepší výsledky s mykofenolátem ve srovnání s pacienty, kteří nereagovali na léčbu azathioprinem. Cyklosporin je imunosupresivní cyklický peptid, který je produkován houbami Tolypocladium inflatum a inhibuje funkci T buněk prostřednictvím genu IL-2.

Studie prokázaly, že cyklosporin normalizuje hladiny transaminázy v séru a zlepšuje histologické parametry u pacientů s AIH, zatímco nemá významné nežádoucí účinky, které vyžadují ukončení léčby. Jeho vysoký profil toxicity však může omezit jeho použití z důvodu vysokého rizika vzniku hypertenze, selhání ledvin, hyperlipidémie, nadměrného růstu vlasů, oportunních infekcí a zhoubných novotvarů..

Udržovací terapie

Podpůrná terapie by měla pokračovat, dokud nenastane remise, selhání léčby, nedostatečná odpověď nebo toxický účinek léku. Kortikosteroidy se používají samostatně nebo v kombinaci s imunosupresivem (např. Azathioprinem nebo merkaptopurinem). Preference jsou založeny na stejných důvodech jako pro počáteční terapii a závisí na průvodních nemocech a nesnášenlivosti léků. Možné komplikace dlouhodobé imunosupresivní terapie zahrnují onkogenitu a teratogenitu..

Cílové ukazatele terapie

Remise je spojena s úlevou od příznaků, normalizací sérových aminotransferáz, sérových hladin bilirubinu a gama globulinu, jakož i se zlepšením histologických charakteristik jater na normální nebo minimální zánět a nepřítomnost malé fokální hepatitidy. Normalizace hodnot před dokončením léčby vede k 3–11násobnému snížení relativního rizika relapsu u 87% pacientů, kteří dosáhli stabilní remise, přičemž hodnoty byly před ukončením léčby normální. U přibližně 65% pacientů dochází k remisi během 18 měsíců léčby, u 80% během 3 let a průměrná doba léčby před remisi je 22 měsíců. U dospělých se remise vyskytuje zřídka rychleji než po 12 měsících a pravděpodobnost remise se sníží po 2 letech. Ke zlepšení histologických parametrů dochází o 3–6 měsíců později než ke zlepšení klinických a laboratorních parametrů. To je důležité při zvažování druhé jaterní biopsie..

Recidiva je zaznamenána u 20–100% pacientů, kteří mají remisi, v závislosti na výsledcích histologických studií před ukončením léčby. U pacientů s normálními histologickými parametry je míra recidivy 20%, zatímco u pacientů s portální hepatitidou v době přerušení léčby je míra relapsů po dobu 6 měsíců 50%. Relaps je často pozorován u pacientů s progresí onemocnění do cirhózy během léčby nebo s malou fokální hepatitidou v době přerušení léčby..

Toxicita léku vyžaduje předčasné ukončení nebo korekci tradiční terapie u 13% pacientů.

Prevence dlouhodobé recidivy

K relapsům často dochází po přerušení léčby. Dospělí s relapsem nejméně dvakrát vyžadují dlouhodobou léčbu nízkými dávkami kortikosteroidů nebo azathioprinu, aby se zabránilo rozvoji příznaků a aby se hladiny aminotransferázy v séru udržely pod 5násobkem normálu.

Nízké dávky prednisonu / prednisonu se zpravidla pomalu snižují měsíčně, dokud není dosaženo minimální dávky se stabilitou klinických a biochemických parametrů. U pacientů, kteří dříve podstoupili kombinovanou léčbu, je dávka prednison / prednoson nejprve snížena na minimální účinnou dávku pro prevenci biochemické nestability. 87% pacientů tak může být léčeno kortikosteroidy 10 mg / den nebo méně..

V rámci strategie pro trvalé léčení azathioprinem je po remisi nahrazen prednisonem / prednisonem. Dávka azathioprinu se zvyšuje na 2 mg / kg / den, pak se dávka prednison / prednison sníží o 2,5 mg za měsíc až do ukončení přijímání. Hlavní výhodou je schopnost vyhnout se komplikacím spojeným s užíváním kortikosteroidů, zejména u žen po menopauze.

V případech komplikovaných cytopenií lze také snížit dávku azathioprinu, následovat vysazení léku se současným zvýšením dávky prednisonu / prednisolonu, aby se tento účinek vyrovnal. Hlavní výhodou léčby nízkými dávkami prednisonu / prednisonu samotného je schopnost vyhnout se teoretickým rizikům onkogenicity a teratogenity a také zabránit potlačení kostní dřeně azathioprinem..

Léčba pro selhání léčby

Selhání léčby je definováno jako zhoršení klinických, laboratorních a histologických příznaků, navzdory dodržování léčby. Zvýšení hladin aminotransferázy nejméně o 67% je obecně považováno za známku selhání léčby spolu s žloutenkou, ascitem nebo hepatickou encefalopatií. Nejméně 9% dospělých pacientů a 5-15% dětí hlásí tento nepříznivý průběh v případě standardních léčebných režimů.

Neúplná odpověď na léčbu je definována jako neschopnost dosáhnout remise do 3 let od léčby, zatímco dochází k mírnému zlepšení klinických, laboratorních a histologických parametrů nebo absence jakýchkoli změn, ale zhoršení nenastane. Tento výsledek je pozorován u přibližně 13% pacientů..

Standardní přístup k léčbě selhání léčby zahrnuje použití velmi vysokých dávek prednison / prednison nebo kombinace prednison / prednison s azathioprinem po dobu alespoň 1 měsíce. Dávka prednisolonu / prednisonu se poté sníží o 10 mg, dávka azathioprinu - o 50 mg měsíčně se zlepšením klinických a laboratorních parametrů. Snižování dávky pokračuje, dokud není dosaženo stanovených udržovacích dávek léčiv..

Nestandardní metody záložní terapie AIH zahrnují cyklosporin, takrolimus, mykofenolát a sirolimus. K určení jejich úlohy při léčbě AIH jsou však nutné další studie. O použití rituximabu a infliximabu jako záložní terapie byly získány také omezené údaje..

Dekompenzované onemocnění jater

AIH představuje 5% případů transplantace jater. Důkazy o tom, zda léková terapie kortikosteroidy ovlivňuje přirozený průběh nebo snižuje potřebu transplantace jater, zůstává kontroverzní. Obecný názor je však takový, že pokus o léčbu těžké AIH kortikosteroidy není základem pro pozdní léčbu v transplantačním centru. Transplantace jater je obecně velmi úspěšná a je spojena s 5letým přežíváním 80–90% a dobrou kvalitou života v budoucnosti..

Těhotenství

Vzhledem k tomu, že jednou z možných komplikací dlouhodobé imunosupresivní terapie je teratogenita, doporučuje se pro léčbu volby u těhotných žen používat monoterapii prednisonem / prednisonem..

Azathioprin a merkaptopurin vykazovaly relativní bezpečnost podle retrospektivního přehledu těhotných pacientů se zánětlivým onemocněním střev. Podle amerických doporučení by měla být léčba azathioprinem pokud možno přerušena; V souladu s evropskými doporučeními mohou těhotné pacientky, které již užívají azathioprin, pokračovat v této terapii..