Wilsonova nemoc Konovalova hepatolentikulární degenerace

Hepatocerebrální dystrofie (lentikulární degenerace) je chronické progresivní dědičné degenerativní onemocnění, které je charakterizováno převládající lézí subkortikálních uzlin centrálního nervového systému a jater. Popsán v roce 1883 C. Westphallem a v roce 1912 S. Wilsonem. Termín "hepatocerebrální dystrofie" byl navržen v roce 1948 N.V. Konovalov.

Etiologie, patogeneze. Typ dědičnosti je autozomálně recesivní. V patogenezi onemocnění záleží na dědičném poškození metabolismu mědi. V normálním stavu těla je většina mědi, která přichází s jídlem, po absorpci ve střevě vylučována žlučí nebo ledvinami pomocí ceruloplasminu, bílkoviny zodpovědné za transport iontů mědi v krevním řečišti. A jen malá část (tzv. Přímá měď) vstupuje do orgánů a tkání v kombinaci s albuminem. V přítomnosti hepatocerebrální dystrofie se metabolické poruchy projevují snížením koncentrace ceruloplasminu v krvi, v důsledku čehož dochází k nadměrné akumulaci mědi, která se váže na sérový albumin a hromadí se v různých tkáních těla, zejména v mozku a játrech. Tato akumulace je určena především v subkortikálních uzlech, hlavně ve skořápce. Hromadění mědi je také určováno v mozkové kůře, mozečku, játrech, slezině, ledvinách a iris. Toxický účinek mědi je spojen s blokem sulfhydrylových skupin v oxidačních enzymech, což způsobuje narušení redoxních procesů v buňce.

Patomorfologie. Degenerativní změny jsou pozorovány v mozku, játrech, ledvinách, slezině, rohovce, iris a oční čočce. Nejvýraznější patologické změny v subkortikálních jádrech. Pozorovány jsou také dystrofické změny v nervových buňkách s ohniskami změkčení, tvorbou mikrocystů a růstem neuroglií. Výrazné změny v malých cévách mozkové tkáně s krvácením kolem nich, perivaskulárním edémem.

Klinika. Onemocnění se vyskytuje ve věku 6-35 let, nejčastěji - v 10-15 letech. Klinika se vyznačuje následujícími příznaky: zvýšení svalové ztuhlosti; nepravidelná hyperkinéza (choreiformní, atetoidní, torzní); třesoucí se končetiny různými způsoby: malá, velká amplituda, palidar, úmyslná; změna psychiky, v některých případech - epileptické záchvaty.

Specifickým příznakem hepatocerebrální dystrofie je zeleno-hnědý kruh Kaiser-Fleischer rohovky. Stanovuje se při studiu prostředí oka ve světle štěrbinové lampy, vyskytuje se téměř u všech pacientů a má absolutní diagnostickou hodnotu. Vzhled prstenu může dobře předcházet vývoji hlavních neurologických příznaků..

Důležitým klinickým příznakem hepatocerebrální dystrofie je také léze jater, která má povahu cirhózy. K jeho vývoji může docházet ve stádiu chronické aktivní hepatitidy. U většiny pacientů je však cirhóza jater stanovena pouze pomocí metod biochemického výzkumu. Poruchy citlivosti, pyramidální patologie nebyly pozorovány.

V závislosti na převahě určitých příznaků se rozlišuje pět hlavních forem hepatocerebrální dystrofie:

  • břišní;
  • rigidní arytmogiperkinetika;
  • bouřlivý;
  • třes-tuhý;
  • extrapyramidový kortikál.

Abdominální forma je charakterizována převládající dysfunkcí jater, sleziny, hepato- a splenomegálie, ascitem, hemoragickým syndromem. Neurologické příznaky se objevují v pozdějších stádiích onemocnění.

Časná ritna-arytmmoterminetická forma je podle povahy kurzu nejzávažnější. Neurologické projevy se vyvíjejí ve věku 7-15 let, obvykle jim předchází poškození jater. Na klinickém obrazu převládá rigidita svalů a hyperkinéza..

Amymie, dysfagie, dysartrie jsou zaznamenány. V rozvinutém stádiu je pro křídla bijícího ptáka typická hemibalismus-hyperkinéza.

Forma kvasinek se vyskytuje hlavně u dospělých. Chvění může být prvním příznakem nemoci. Objevuje se a zesiluje při provádění libovolných pohybů a může zakrývat svaly obličeje, čelisti, oční bulvy, měkké patra. Řeč je zpívaná a chvějící se. Chvění je většinou spojeno s mozkovými příznaky. Průběh nemoci je převážně benigní.

U mnoha pacientů se třes a rigidita vyvíjejí paralelně a téměř současně (třes-rigidní forma onemocnění). U této formy se třese projevuje hlavně v rukou a tuhost v nohou.

Extrapyramidální kortikální forma, izolovaná N.V. Konovalov, charakterizovaný poruchou vyšších mozkových funkcí, přítomností ochrnutí, epileptickými záchvaty, sníženou inteligencí s degradací osobnosti.

Diagnostika, diferenciální diagnostika. Hepatocerebrální dystrofie by měla být podezřelá, pokud se objeví extrapyramidové příznaky, a existují známky kombinace neurologických, jaterních patologií a duševních poruch..

Diagnóza je potvrzena těmito příznaky:

  • Kaiser-Fleischerův prsten;
  • snížení koncentrace ceruloplasminu v krevní plazmě na 0-200 mg / l, norma je 240-450 mg / l);
  • zvýšené vylučování mědi c. močová hypercupurie (více než 1,6 μmol / den, norma je 0,14 až 1,6 μmol / den);
  • hyposupremie spojená s těžkým deficitem ceruloplasminu (méně než 4 μmol / l, normální - 4,22–22,6 μmol / l);
  • hyperaminoacidurie (více než 7,1 - 14,3 mmol / den, normální - 7,1 mmol / den).

V raných stádiích nemoci, zejména při absenci takového onemocnění v rodině, se také doporučuje stanovit měď v biopsii jater (1,5-5krát vyšší než je obvyklé) a studovat kinetiku radioaktivity mědi (existuje významné zpoždění při odstraňování mědi z krve). Používají se diagnostické metody neuroimagingu: CT nebo MRI, díky kterým určují atrofické změny v mozkových hemisférách, mozečku, subkortikální struktury s odpovídající expanzí subarachnoidálních prostorů a komorového systému, přítomnost ložisek se sníženou hustotou (na CT) nebo zesílení signálu (s MRI) v děj lentikulárních jader, bledý míč, thalamus.

Hepatolentikulární degenerace musí být odlišena od chronického stádia letargické encefalitidy, roztroušené sklerózy a malé chorea. Chronické stádium letargické encefalitidy je charakterizováno převládajícím amiostatickým syndromem, okulogyrickými krizemi, autonomními poruchami ve formě hyperhidrózy, mastnou kůží; anamnéza akutního infekčního onemocnění se zkreslenou formulací spánku. U roztroušené sklerózy jsou kromě cerebelárních a hyperkinetických příznaků charakteristické léze centrálního nervového systému ve formě retro bulbové neuritidy, přítomnost pyramidální patologie, změny hluboké citlivosti a funkce pánevních orgánů. S mírnou choreou je svalová rigidita a chvění netypické, často se objevují známky revmatického procesu a poškození chlopňového aparátu srdce.

Léčba. Léčivou látkou je penicilamin (kuprenyl), který je účinný v 90% případů. Lék se podává orálně: během prvního týdne - 1 kapsle (250 mg) každý druhý den, druhý týden - 1 kapsle denně. V budoucnu se denní dávka zvyšuje každý týden o 250 mg, což kontroluje vylučování mědi močí až na 1 až 2 g. Zahájení léčby penicilaminem je doprovázeno prudkým zvýšením vylučování mědi (až 200–400 mg během dne). V tomto případě lze pozorovat dokonce zhoršení stavu pacienta. Ke zlepšení obvykle dochází během několika týdnů nebo dokonce měsíců. Pokud do této doby vylučování mědi nepřesáhne 150 mg za den, jděte na udržovací terapii: předepište 500-750 mg léku denně (2-4krát před jídlem). Penicilamin způsobuje nedostatek pyridoxinu, proto je nutné předepsat denní příjem 25-50 mg tohoto léku současně se specifickou terapií.

Pokud pacient netoleruje penicilamin, může být předepsán síran zinečnatý - 200 mg perorálně 3krát denně. Jeho účinnost je způsobena vlastnostmi mikroelementů zinku, které inhibují absorpci mědi v trávicím kanálu.

Předepisují také léčbu zaměřenou na zlepšení funkce jater. Doporučují se intravenózní infuze 5% roztoku glukózy, vitamínů, vápníkových přípravků. Použijte hepatoprotektory: Carsil, Essential Forte atd..

Velice důležitá je strava. Strava omezuje množství živočišných bílkovin a tuků a obohacuje je o uhlohydráty a vitamíny. Rovněž se získávají produkty obsahující hodně mědi: čokoláda, ořechy, játra, houby, špenát atd..

Hepatolentikulární degenerace: proč vzniká a jak se projevuje

Termín hepatolentikulární degenerace byl navržen v roce 1912, když Wilson objevil změny v lentikulárních jádrech mozku u nemocí ovlivňujících nervový systém a játra. Než domácí vědec Konovalov určil porážku ostatních částí nervového systému, bylo již známo, jakou roli měď hraje při vývoji této choroby. Od této chvíle se v mezinárodní klasifikaci používá pojem hepatocerebrální dystrofie (Wilson-Konovalovova choroba).

Hepatocerebrální dystrofie je dědičné autosomální recesivní onemocnění doprovázené kombinovanou lézí centrálního nervového systému a jater v důsledku zhoršeného metabolismu mědi.

Příčiny

Toto onemocnění je založeno na genetickém narušení syntézy speciálního proteinu - ATP7B, který transportuje měď (Cu2 +) do buněčných lysosomů a usnadňuje jeho vazbu na enzym ceruloplasmin..

Každý den vstupuje do lidského těla asi 4 mg mědi s jídlem (luštěniny, čokoláda atd.). Hlavní část prvku v krvi se váže na protein ceruloplasmin, malá část je ve volném stavu. Přebytečná měď se vylučuje do žluči střevy. S genetickým defektem v proteinu ATP7B se zvyšuje koncentrace volného Cu2 + a jeho vylučování z těla je narušeno. Volná měď ve vysokých koncentracích má toxický účinek na orgány a tkáně a způsobuje poškození a odpovídající příznaky poškození. K depozici prvku dochází v játrech, ledvinách, rohovce očí, ve strukturách centrálního nervového systému: bazální ganglie, hluboké vrstvy kůry, mozeček.

Projevy hepatolentikulární degenerace

Klinický obraz hepatocerebrální dystrofie je různý kvůli poškození mnoha orgánů. Klasifikace navržená Konovalovem identifikuje jednu formu nemoci s převahou příznaků z jater a 4 formy nemoci s převahou příznaků z centrálního nervového systému.

Břišní forma

Debut tohoto onemocnění se objevuje ve věku 8-15 let, což se projevuje poškozením jater způsobeným hepatitidou nebo cirhózou. Dítě má obavy z obecné slabosti, malátnosti, ztráty chuti k jídlu, hubnutí. Objeví se nažloutnutí kůže a svědění. Porušení jater vede k nedostatečné syntéze proteinů, což se projevuje vývojem otoků, hromaděním tekutin v břišní dutině (ascites). Ve vážných případech se vyvíjí jaterní kóma. Pokud se neléčí, může dojít k fatálnímu výsledku před nástupem neurologických příznaků.

Raná forma (rigidní arytmogiperginetika)

Příznaky poškození nervového systému se objevují blíže k 20 letům života a jsou spojeny s uvolňováním přebytečné mědi z jaterních buněk do systémového oběhu a distribuce v celém těle.

Klinický obraz je různorodý, ale většina symptomů je spojena s poškozením extrapyramidového systému, který zahrnuje bazální ganglii, mozeček.

U této formy onemocnění se dostává do popředí rozvoj svalové rigidity s kontrakturami. Svalová rigidita je tuhost pohybů způsobená zvýšeným svalovým tonem. Při pokusu o pasivní pohyby v kloubech se člověk jeví jako odpor. Například, když se pokusíte natáhnout ruku v loketním kloubu nebo narovnat hlavu, objeví se odpor a bolest. Ohnutá poloha je v průběhu času fixována kontrakcemi (utahování).

Pacient vyvíjí torzní dystonické pohyby. Jedná se o pohyby v důsledku svalového křeče a rotace křečové části těla kolem její osy: efektní ohýbání paží, zakřivení těla, rotace hlavy atd..

Torzní dystonie se zintenzivňuje, když se snažíte pohybovat, provádět manipulace, vede k pádu člověka. V rukou mohou být velké pohyby, komplikovaná poloha prstů v rukou a nohou.

Tuhá forma

Současně se objevují výrazné chvění (třes) částí těla a svalová ztuhlost. Mužská chůze se chvěje, doprovázená pády. Výslovnost zvuků a slov - dysartrie je přerušená, tón hlasu - dysfonie se mění. Objevují se zametací pohyby v pažích a nohou. Při pokusech o cílené pohyby (psaní, hraní na nástroje atd.) Se třes zesiluje. Pevná forma je častěji detekována ve věku 15–20 let.

Toulavý formulář

Osoba je rozrušená chvěním, zhoršeným pokusem držet ruce nebo nohy v určité poloze. Svalová rigidita v této formě nemoci chybí. Debut nemoci s bouřlivou formou spadá do věku 20-30 let.

Extrapyramidální kortikální forma

Tato forma onemocnění se projevuje parézou (slabostí) v pažích a nohou. Epileptické záchvaty se spojí současně.

V průběhu času člověk odhaluje duševní poruchy. Mohou to být útoky hněvu, snížené mentální schopnosti, prudká změna nálady, snížení kritiky něčího chování.

Jiné projevy

Měď je uložena v oční rohovce, což vede k její pigmentaci zelené nebo tříslové s vytvořením Kaiser-Fleischerova prstence. Kaiser-Fleischerův prsten je specifickým příznakem hepatolentikulární degenerace.

V systémovém oběhu se chemický prvek usazuje na membráně červených krvinek, což způsobuje jejich smrt a rozvoj hemolytické anémie. U člověka počet červených krvinek v krvi klesá, objevuje se žloutenka, krvácení z nosu.

Při poškození ledvin se vyvíjí tubulární acidóza. Projevuje se tím, že se v moči objevují fosfáty, močoviny, bílkoviny a glukóza.

Ukládání mědi v jiných orgánech vede ke křehkým kostem, hyperpigmentaci kůže, poškození srdce, kloubům.

Diagnostické markery nemoci

Diagnostické testy odhalí řadu charakteristických příznaků nemoci:

  1. Snížená koncentrace vázaného Cu2 + a ceruloplasminu v krvi.
  2. Zvýšená koncentrace volného Cu2 + v krvi a moči.
  3. Kaiser-Fleischer Ring.
  4. Ultrazvuk vnitřních orgánů potvrzuje přítomnost nemoci.
  5. MRI vnitřních orgánů a mozku se provádí k detekci onemocnění.

Léčba

Léčebná opatření jsou zaměřena na snížení obsahu mědi v těle, udržení práce vnitřních orgánů.

Potraviny bohaté na měď (luštěniny, čokoláda, játra, ovesné vločky, arašídy, treska) jsou ze stravy vyloučeny.

  1. Drogová terapie.
  • Použité léky, které vážou a odstraňují Cu2 + z těla (D-penicilamin, Kuprenil atd.).
  • Hepatoprotektory (Essentiale N, Heptral atd.) Se používají k ochraně jaterních buněk před toxickými účinky mědi..
  • Antioxidanty (Carsil, Legalon atd.) Normalizují biochemické procesy ve vnitřních orgánech..
  • Symptomatická léčba různých komplikací jiných orgánů a systémů: léčba anémie, endokrinních poruch, duševních poruch.

Předpověď

Po zahájení včasné léčby dochází k zmizení příznaků z nervového systému o šest měsíců později a přetrvává 2 roky. Pacienti s Wilson-Konovalovovou chorobou by měli užívat drogy vázající měď na celý život.

Pokud se neléčí, dojde k vážnému postižení následovanému smrtí na jaterní a jiné komplikace.

Vzdělávací kanál v neurologii, přednáška na téma „Wilson-Konovalovova nemoc“:

O Wilson-Konovalovově chorobě v programu „Žij zdravě!“ s Elenou Malyshevou:

Wilsonova nemoc

Wilsonova nemoc je dědičné onemocnění, její příčinou je narušení hromadění a transportu mědi v těle, což má za následek chronickou intoxikaci. V krvi klesá koncentrace proteinu, který transportuje měď, cerruloplasmin. Celé jméno choroby zní jako Wilson-Konovalovova choroba, hepatocerebrální dystrofie, hepatolentikulární degenerace, Westphalia-Wilson-Konovalovova nemoc.

Patologie vyvolává mnoho dědičných onemocnění vnitřních orgánů a centrálního nervového systému, zejména jater a diencephalonu. Toto onemocnění se přenáší autozomálně recesivně. Patologický gen ATP7B (umístěný na chromozomu 13) mutuje, což způsobuje poruchy.

V případě, že osoba obdrží vadný gen od obou rodičů, nemoc se začne projevovat a postupovat. Osoba s jedním patologickým mutantním genem je nositelem nemoci, koncentrace mědi se odchyluje od normy, ale porušení jsou menší.

K diagnóze onemocnění dochází ve věku 10–13 let. Toto onemocnění se projevuje jako smíšená jaterní cirhóza nebo selhání ledvin. Častěji jsou chlapci nemocní. Prevalence Vilnosovy choroby roste mezi národnostmi, jejichž sňatky mezi příbuznými krve jsou populární.

Wilsonova klasifikace nemoci

Sovětský neuropatolog N.V. Konovalov, který studoval patofyziologii, patogenezi, kliniku tohoto onemocnění, klasifikoval nemoc a zdůraznil její pět forem:

  1. Abdominální: když je postižena játra, která vede k smrti pacienta dříve, než se objeví příznaky, je diagnostikována v dětství, doba trvání je až pět let.
  2. Rigid-arytmogiperkinetika - rychle se vyvíjející forma pozorovaná v dětství, charakterizovaná ztuhlostí svalů, pomalým pohybem, kontrakcemi, křečovým smíchem a pláčem, dochází ke zpoždění vývoje.
  3. Třes: pozorovaný v dospělosti (20–30 let), pomalu postupuje (přibližně 10 let), charakterizovaný třesem. V poslední fázi se objeví ztuhlost, anémie, letargie a monotónnost řeči, je pozorována těžká mentální degradace, charakteristické jsou epileptické záchvaty.
  4. Rigid-rigid - nejčastější forma pozorovaná v adolescenci, těžké rigiditě a silném chvění, rozvíjí se příznaky, symptomy se zesilují vzrušením nebo fyzickým svalovým napětím, doprovázené dysfagií a dysarthrií, postupují přibližně šest let.
  5. Extrapyramidálně-kortikální - je vzácný, zatížený pyramidální parézou, epileptickými záchvaty a těžkou demencí v důsledku závažného změkčení mozkových hemisfér.

Etiologie a patogeneze Wilsonovy choroby

Přebytek mědi vede k těžké intoxikaci těla - oxidaci buněčných membrán, destabilizaci jaderné DNA. Bylo identifikováno více než dvě stě modifikací mutujícího genu..

Patogeneze Wilson-Konovalovovy choroby je porušením příjmu mědi v těle a jeho vylučováním. Poruchy v procesu normálního vylučování mědi z těla jsou spojeny s nedostatkem proteinu typu P. Dochází také k narušení složení ceruloplasminu, který je syntetizován v játrech a do jeho složení patří měď. Toxicita těla v důsledku přebytku mědi se projevuje především v játrech, kde se měď hromadí ve zvláště velkém množství a ovlivňuje orgán.

Dalším místem, kde se hromadí měď, je centrální nervový systém. Nejčastěji jsou postiženy bazální ganglie mozku, což vyvolává vážné neuropsychiatrické poruchy. Usazeniny mědi jsou také patrné v rohovce oka - tzv. Kaiser-Fleischerův prsten. Měď také ovlivňuje srdce a klouby.

Klinický obraz Wilsonovy choroby

Wilsonova-Konovalovova nemoc je rozdělena do dvou fází:

  1. Latentní (trvá asi 6 let).
  2. Fáze klinických projevů.

Nemoc se projevuje ve věku 7-15 let. Na základě symptomů onemocnění se rozlišují tři formy:

  1. S poškozením jater.
  2. Poškození nervového systému.
  3. Smíšený.

U dětí se onemocnění nejčastěji projevuje cirhózou jater, diagnostikovány jsou případy vývoje Wilsonovy choroby po žloutence, anorexie, horečka a selhání ledvin..

Duševní poruchy u pacientů jsou pozorovány v dospívání a znamenají, že játra jsou již přesycena mědí a tento stopový prvek se začal hromadit v centrálním nervovém systému. V tomto období má pacient porušení výrazů obličeje, koordinaci pohybů, artikulace a řečového aparátu.

V některých případech se projevují příznaky neurologické a duševní poruchy. Duševní poruchy jsou spojeny s různými fóbie, agresivním chováním, ale se zachováním intelektuálních schopností. Hematologické syndromy jsou u některých pacientů vlastní.

Wilsonova nemoc postihuje kůži (přítomnost věkových skvrn), kosti se stávají velmi křehké (zvýšené trauma), jsou postiženy klouby (artritida), endokrinní systém.

Diagnóza Wilsonovy choroby

Diagnóza začíná vizuálním vyšetřením pacienta a vyjasněním rodinné anamnézy onemocnění:

  • analýza zabarvení kůže (pigmentace);
  • přítomnost žluto-hnědého prstence podél okraje rohovky oka;
  • palpace jater ukáže, zda došlo ke změnám v objemu orgánů.

Laboratorní testy jsou následující:

  1. Obecné a biochemické krevní testy. Analýza množství mědi v krvi (u pacientů nad 1,5 tisíc miligramů na litr), dávkování ceruloplasminu.
  2. Analýza moči na koncentraci mědi v ní.
  3. Biopsie jater.

Provádí se také genetické vyšetření, které poskytuje nejpřesnější informace o pacientovi. Poté provede ošetřující lékař diferenciální diagnostiku.

Diferenciální diagnostika

Neurolog by měl odlišit Wilsonovu nemoc od řady podobných onemocnění, například Parkinsonovu chorobu a její modifikace, cirhózu jater, která má povahu odlišnou od Wilsonovy choroby, různé dědičné jaterní léze.

Wilsonova léčba nemocí

Léčba tohoto onemocnění je zaměřena na omezení toku mědi do těla pacienta a snížení nahromaděných rezerv.

Za tímto účelem se používají různé způsoby ošetření:

  1. Nrogová metoda - změna životního stylu pacienta (strava, opuštění alkoholu a hepatotoxická léčiva). Vysoký obsah mědi je ze stravy vyloučen (maso, mořské plody, sušené ovoce, houby, čokoláda, některé druhy potravin, ovoce).
  2. Léčba drogy. Začíná to od okamžiku diagnózy až do konce života pacienta. Kontinuita a kvalita léčby drogami je klíčem ke zvýšení přežití pacientů. Cuprenil (chelátor mědi) je hlavním lékem při léčbě Wilsonovy choroby. Při zvýšení dávky crenylu se měď vylučuje močí. Existují určité dávky a specifika užívání léku, která je stanovena na základě analýzy stavu pacienta a průběhu jeho nemoci.
  3. Chirurgická léčba (transjugulární intrarenální bypass).

Prognóza Wilsonovy choroby

Prognóza závisí na včasné léčbě. Včasná detekce nemoci a její adekvátní léčba může vést k úplnému vymizení příznaků. Ale ženy s touto nemocí se zřídka stávají matkami. Opožděné zacházení nebo jeho absence obvykle vede k smrti. Někdy pacient potřebuje transplantaci jater.

Wilsonova prevence nemocí

Pro prevenci Wilsonovy choroby neexistují žádná přesná doporučení. Příbuzní pacienta by měli podstoupit genetické vyšetření a pravidelně se podrobovat konzultaci s neurologem.

Wilson-Konovalovova nemoc

Co je Wilson-Konovalovova nemoc?

Wilson-Konovalovova nemoc (hepatocerebrální dystrofie, hepatolentikulární degenerace) je genetická porucha, která neumožňuje tělu odstranit přebytečnou měď, což způsobuje hromadění mědi v játrech, mozku, očích a dalších orgánech.

K udržení zdraví potřebuje tělo malé množství mědi z potravy, ale velké množství mědi je škodlivé. Bez léčby může Wilsonova nemoc vést k vysokým hladinám mědi, což může vést k život ohrožujícímu poškození orgánů..

Jak častá je nemoc??

Odborníci stále studují, jak běžná Wilsonova nemoc je. Starší studie ukázaly, že přibližně 1 z 30 000 lidí je nemocných. Tyto studie byly provedeny dříve, než vědci objevili mutace v genech, které způsobily nemoc..

Novější studie genů pacientů naznačují, že onemocnění může být častější. Britská studie zjistila, že přibližně 1 ze 7 000 lidí má genetické mutace, které způsobují Wilsonovu nemoc..

Odborníci si nejsou jisti, proč studie genů naznačují, že onemocnění je častější, než se dříve myslelo. Jedním z důvodů může být to, že někteří nemocní nebyli diagnostikováni. Dalším důvodem může být to, že někteří pacienti mají genové mutace, ale onemocnění se z nějakého důvodu nevyvíjí..

Příčiny Wilson-Konovalovovy choroby

Jak víte, Wilsonova nemoc je způsobena mutacemi v genu zvaném ATP7B. Tyto genové mutace zabraňují tělu v odstraňování přebytečné mědi z těla. Játra obvykle vylučují přebytečnou měď do žluči. Měď, spolu s dalšími toxickými látkami a odpadem, je z těla vylučována gastrointestinálním traktem. S touto chorobou vylučují játra méně mědi v žluči, v těle zůstává více.

Mutace ATP7B způsobující onemocnění se dědí, tj. Přenášejí se z rodičů na dítě. Mutace je autozomálně recesivní, což znamená, že dítě musí zdědit dvě mutované kopie genu ATP7B, jednu od každého z rodičů, aby onemocnělo. Lidé, kteří mají jeden gen ATP7B bez mutace a jeden gen ATP7B s mutací, netrpí většinou touto nemocí, ale jsou nosiči.

Nemoc může být vlastní lidem, pokud jsou oba rodiče nositeli, kteří sami netrpí. Níže uvedený diagram ukazuje pravděpodobnost dědičnosti nemoci od rodičů, kteří jsou nosiči.

Mutace, které způsobují Wilsonovu nemoc, jsou autozomálně recesivní, což znamená, že člověk musí zdědit dvě kopie mutovaného genu, aby onemocněl..

Příznaky Wilsonovy choroby

Příznaky Wilsonovy choroby jsou rozmanité. Podmínka je přítomna při narození, ale symptomy se neobjeví, dokud se v játrech, mozku nebo jiných orgánech nenasadí příliš mnoho mědi..

Někteří pacienti nezaznamenávají známky a příznaky hepatocerebrální dystrofie až do diagnózy a léčby. Pokud jsou však přítomny příznaky, jsou spojeny s játry, nervovým systémem a duševním zdravím, očima nebo jinými orgány.

Jaterní příznaky

U lidí s Wilsonovou chorobou se mohou objevit známky hepatitidy nebo zánětu jater. V některých případech se tyto příznaky objevují u pacientů, když dojde k akutnímu selhání jater.

  • pocit únavy;
  • nevolnost a zvracení;
  • nedostatek chuti k jídlu;
  • bolest na játrech v horní části břicha;
  • tmavá moč;
  • světlou barvu židle;
  • nažloutlý odstín skléry očí a kůže (žloutenka)

Někteří lidé s tímto onemocněním mají příznaky, pouze pokud se u nich objeví chronické onemocnění jater a komplikace způsobené cirhózou. Tyto příznaky mohou zahrnovat:

  • pocit únavy nebo slabosti;
  • bez příčiny hubnutí;
  • nadýmání z nahromadění tekutiny v břiše (ascites);
  • otoky nohou, kotníků nebo chodidel;
  • svědicí pokožka;
  • žloutenka.

Příznaky nervového systému a duševního zdraví

U pacientů s touto chorobou se mohou vyvinout problémy s nervovým systémem a duševním zdravím. Tyto problémy jsou častější u dospělých, ale někdy se objevují iu dětí. Příznaky nervového systému mohou zahrnovat:

  • problémy s řečí, polykáním nebo fyzickou koordinací;
  • svalová ztuhlost;
  • třes nebo nekontrolované pohyby.

Příznaky duševního zdraví mohou zahrnovat:

  • Úzkost
  • změny nálady, osobnosti nebo chování;
  • Deprese
  • psychóza.

Oční příznaky

Mnoho lidí s Wilsonovou chorobou má Kaiser-Fleischerovy prsteny, které jsou nazelenalé, zlaté nebo nahnědlé kruhy podél okrajů rohovky. Prsten se objevuje v důsledku hromadění mědi v očích. Je tak snadné si jich nevšimnout, obvykle oftalmolog objevuje prsteny během zvláštního očního vyšetření zvaného vyšetření štěrbinovou lampou.

Mezi pacienty s problémy nervového systému u Wilson-Konovalovovy choroby má více než 9 z 10 prstenů Kaiser-Fleischer a mezi pacienty, které mají problémy s játry, pouze 5-6 z 10 má prsteny Kaiser-Fleischer.

Jiné příznaky a zdravotní problémy

Hepatocerebrální dystrofie může ovlivnit další části těla a způsobit příznaky nebo zdravotní problémy, včetně:

  • typ anémie zvané hemolytická anémie;
  • problémy s kostmi a klouby, jako je artritida nebo osteoporóza;
  • srdeční problémy, jako je kardiomyopatie;
  • problémy s ledvinami (acidóza tubulárních tubulů a nefrolitiáza).

U pacientů s hepatocerebrální dystrofií se příznaky obvykle objevují mezi 5 a 40 lety. U některých pacientů se však příznaky objevují v mladším nebo vyšším věku. Lékaři objevili první příznaky Wilsonovy choroby u dětí ve věku 9 měsíců au dospělých starších 70 let.

Diagnostika

Onemocnění je diagnostikováno na základě lékařské a rodinné anamnézy, fyzického vyšetření, očního vyšetření a testů..

Lékaři obvykle používají krevní test a 24hodinový močový test k diagnostice Wilsonovy choroby. Specialisté také provádějí biopsii jater a zobrazovací testy..

Lékařská a rodinná historie.

Váš lékař se zeptá na Wilsonovu rodinnou a osobní historii a další stavy, které způsobují příznaky..

Vyšetření.

Během fyzického vyšetření lékař zkontroluje, zda nedošlo k poškození jater, například:

  • kožní změny;
  • zvětšená slezina nebo játra;
  • otok na břiše;
  • otok ve spodní části nohou, nohou nebo kotníků;
  • nažloutlé bílé oči.

Oční vyšetření.

Oční vyšetření se provádí štěrbinovou lampou. Při vyšetření pomocí štěrbinové lampy lékař používá speciální světlo k hledání Kaiser-Fleischerových prstenů v očích.

Krevní testy.

Při krevním testu odebere zdravotnický pracovník vzorek krve a zašle jej do laboratoře..

Specialista si může objednat jeden nebo více krevních testů, včetně testů, které kontrolují množství:

  • ceruloplasmin, protein, který přenáší měď v krvi. Lidé s Wilsonovou chorobou mají často nízkou hladinu ceruloplasminu, ale ne vždy.
  • měď. U pacientů s tímto onemocněním může být hladina mědi v krvi nižší než normální. Akutní selhání jater v důsledku Wilsonovy choroby vede ke zvýšeným hladinám mědi v krvi.
  • alanin-transamináza (ALT) a aspartát-transamináza (AST). U pacientů s hepatocerebrální dystrofií mohou být abnormální hladiny ALT a AST.
  • červené krvinky hledají známky anémie.

Lékaři si mohou také objednat krevní test na genové mutace, které způsobují onemocnění, pokud jiné lékařské testy nepomohou potvrdit nebo vyloučit diagnózu onemocnění..

24-hodinová analýza moči.

Do 24 hodin bude muset pacient odebrat svou moč doma ve speciální nádobě a později ji poskytnout zdravotnickému personálu. Poskytovatel zdravotní péče pošle moč do laboratoře ke kontrole množství mědi v moči. Hladiny mědi v moči u pacientů s Wilson-Konovalovovou chorobou jsou často nad normálním stavem.

Biopsie jater.

Pokud výsledky vyšetření krve a moči nepotvrdí nebo nevyloučí diagnózu onemocnění, lékař předepíše biopsii jater. Během biopsie lékař odstraní malé kousky tkáně z jater a patolog provede prohlídku tkáně pod mikroskopem, aby našel rysy specifických onemocnění jater, jako je Wilsonova nemoc, a zkontroloval poškození a cirhózu. Kus jaterní tkáně bude odeslán do laboratoře, která zkontroluje množství mědi v tkáni..

Zobrazovací metody výzkumu.

V případě problémů s nervovým systémem mohou lékaři nařídit vizuální testy k detekci známek Wilsonovy choroby nebo jiných mozkových stavů..

  • Zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI), které využívá rádiových vln a magnetů k získání podrobných snímků orgánů a měkkých tkání bez použití rentgenového záření.
  • Počítačová tomografie (CT), která využívá kombinaci rentgenových paprsků a počítačové technologie k vytváření podrobných obrázků.

Léčba Wilson-Konovalovovy choroby

Léčte nemoc:

  • léky, které odstraňují měď z těla, nazývaná chelatační činidla;
  • zinek, který narušuje vstřebávání mědi střevy.

V mnoha případech léčba zlepšuje nebo předchází příznakům a poškození orgánů. Lékaři mohou také doporučit změnu vaší stravy, aby se vyhnuli konzumaci potravin s vysokým obsahem mědi..

Lidé s Wilson-Konovalovovou chorobou potřebují celoživotní léčbu. Přerušení léčby může vést k akutnímu selhání jater. Zdravotníci pravidelně provádějí testy krve a moči, aby zkontrolovali, jak léčba probíhá..

Chelatační činidla

Penicilamin (Cupramin, Depen) a Trientin (Siprin) jsou dvě chelatační látky používané k léčbě Wilsonovy choroby. Léky odstraňují měď z těla.

Je pravděpodobné, že penicilamin způsobuje vedlejší účinky než trientin. Mezi nežádoucí účinky penicilaminu patří horečka, vyrážka, problémy s ledvinami nebo problémy s kostní dření. Penicilamin také snižuje aktivitu vitaminu B6, takže lékaři mohou doporučit doplnění vitaminu B6 penicilaminem. V některých případech, kdy pacienti s příznaky nervového systému začínají užívat chelatační činidla, se jejich příznaky zesilují.

Na začátku léčby lékaři postupně zvyšují dávku chelatačních činidel. Pacienti užívají vyšší dávky chelatačních činidel, dokud se z těla neodstraní přebytečná měď. Když se příznaky Wilsonovy choroby zlepší a analýzy ukážou, že obsah mědi je na bezpečné úrovni, mohou být jako udržovací terapie předepsány nižší dávky chelatačních činidel. Léky v této skupině se užívají po celý život přerušovaně..

Chelatační činidla mohou narušovat hojení ran, proto mohou lékaři v době operace předepsat nižší dávky léku.

Zinek zabraňuje vstřebávání mědi střevy. Lékaři mohou předepsat zinek jako udržovací terapii poté, co chelatační látky odstraní přebytečnou měď z těla. Zinek lze také předepsat lidem, u nichž je zjištěna Wilsonova-Konovalovova choroba, ale je asymptomatická.

Nejběžnějším vedlejším účinkem zinku je trávení..

Ukončení léčby nemocí může způsobit rychlou akumulaci mědi a život ohrožující následky. Je důležité, aby pacienti užívající octan zinečnatý používali předepisovanou verzi tohoto léku, protože doplňky stravy nemohou být bioekvivalentní a mohou být neúčinné..

Výživa

Během léčby může lékař doporučit vyhýbat se jídlům s vysokým obsahem mědi, například:

Poté, co léčba sníží hladinu mědi a začne podpůrná terapie, poraďte se se svým lékařem, zda je bezpečné jíst středně velké množství těchto produktů..

Pokud voda z vodovodu pochází ze studny nebo protéká měděnými trubkami, zkontrolujte hladinu mědi ve vodě. Voda protékající měděnými trubkami může obsahovat měď. Možná budete muset použít vodní filtry k odstranění mědi z vodovodní vody..

Z bezpečnostních důvodů se poraďte se svým lékařem před použitím doplňků stravy, vitamínů nebo jakýchkoli dalších či alternativních léků. Některé potravinářské přídatné látky mohou obsahovat měď..

Jak jsou těhotné ženy léčeny Wilsonovou chorobou?

Těhotné ženy by měly pokračovat v léčbě nemoci po celou dobu těhotenství. Lékaři budou předepisovat nižší dávky chelatačních léků. Protože plod potřebuje malé množství mědi, může nižší dávka udržet měď na bezpečné úrovni, aniž by byla příliš odstraněna.

Ve většině případů lékaři doporučují, aby ženy v těhotenství pokračovaly v užívání plné dávky zinku. Odborníci doporučují, aby ženy s Wilsonovou chorobou nedojčily, pokud užívají chelatační drogy. Penicilamin je přítomen v mateřském mléce a může být škodlivý pro vaše dítě. K dispozici je jen málo informací o bezpečnosti tridentinu a zinku v mateřském mléce..

Jak se léčí komplikace onemocnění??

Pokud nemoc vede k cirhóze, lékaři léčí problém a komplikace spojené s cirhózou léky, chirurgickým zákrokem a jinými lékařskými postupy..

Pokud nemoc způsobuje akutní selhání jater nebo selhání jater v důsledku cirhózy, může být nutná transplantace jater. Transplantace jater ve většině případů onemocnění eliminuje.

Prevence

Nelze zabránit této nemoci. Pokud máte příbuzného prvního stupně - rodiče, bratry, sestry - s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou, promluvte si se svými lékaři o vyšetření vás a dalších členů rodiny na tuto nemoc. Váš lékař může diagnostikovat a zahájit léčbu dříve, než se objeví příznaky a komplikace..

Včasná diagnóza a léčba mohou snížit nebo zabránit poškození orgánů..

Předpověď

Prognóza se zlepšuje jmenováním vhodné terapie v časných stádiích onemocnění. Terapie v pozdním stádiu významně neovlivňuje vývoj a progresi komplikací a prognózu onemocnění. Smrt nastává hlavně v mladém věku, obvykle z komplikací cirhózy jater (krvácení z křečových žil jícnu a žaludku, selhání jater, fulminantní selhání jaterních buněk), méně často - z komplikací spojených s poškozením nervového systému..

CHOROBA WILSON-KONOVALOV.

CHOROBA WILSON-KONOVALOV.

HEPATOLENTICULÁRNÍ DENERACE.

Hepatocerebrální degenerace.

Hepatocerebrální dystrofie.

ČÁST 1.

MĚĎ.

- silný minerál, jeden z nejdůležitějších základních stopových prvků. Nejenže je nezbytně nutné, aby srdce správně fungovalo, ale také kontroluje hladinu cholesterolu, cukru a kyseliny močové.

Tělo zdravého člověka velmi přesně reguluje jeho množství: s přebytkem se aktivně zobrazuje, s nedostatkem šetří. Tato přesnost má důvod: měď je obsažena v našem těle v nepatrném množství, nemáme strategické rezervy, takže nedostatek by okamžitě ovlivnil průběh mnoha procesů. A procesy, které vyžadují měď, jsou nejdůležitější. Například spolu se železem se podílí na tvorbě červených krvinek - červených krvinek..

měď je důležitou součástí kostní tkáně. Proto se během období aktivního růstu, během těhotenství a při různých druzích „silových testů“ spotřebovává obzvláště aktivně.

Měď kontroluje zdraví kostí a inhibuje růst drozdů a dalších patogenních hub..


Měď je nejdůležitější složkou kolagenu, našeho hlavního strukturního proteinu. Zejména se podílí na vytváření sítě z elastinových a kolagenových vláken. Pružnost a síla naší kůže i krevních cév závisí na tom, jak dobře je tato síť tkaná.


Další významnou funkcí mědi je její účast na tvorbě kožních a vlasových pigmentů. Když ležíte na pláži, tělo v nouzovém režimu vytváří pigment melanin, který chrání před škodlivými účinky slunečního světla. Tomu se říká opálení. A protože povrch těla je velmi rozsáhlý, tato ochrana zabírá významnou část malého množství mědi, která je v těle zdravého člověka..

Každý den potřebuje někdo asi 2,5 mg mědi: méně je nedostatek, více jedu, takže je nesmírně důležité udržovat správnou rovnováhu tohoto minerálu. Nedostatek i přebytek mědi mohou zvýšit aktivitu volných radikálů, čímž se zvyšuje riziko srdečních chorob a dalších chronických degenerativních onemocnění.

Měď může existovat ve dvou stavech (Cu +1 a / nebo Cu +2). V důsledku toho může měď reagovat s různými enzymy a také se účastnit reakcí, které vedou k látkám aktivovaným kyslíkem.

Přebytečná měď je vysoce toxický jed. Nemoci spojené s metabolismem mědi se vyskytují, když kontrola mědi uložené v tkáních v těle z jakéhokoli důvodu oslabuje. S transportem mědi jsou spojeny dvě lidské choroby. Tato onemocnění jsou výsledkem narušení transportu kovové mědi adenosintrifosfázami typu P (ATP).

V našem filmu budeme hovořit o Wilsonově-Konovalovově chorobě, což je autosomálně recesivní onemocnění, které má za následek depozici mědi ve svalové tkáni, játrech a dalších orgánech.

ČÁST 2.

PŘÍBĚH

Hepato-cerebrální dystrofie, hepato-lentikulární degenerace, Westphal pseudoskleróza, Wilson-Konovalovova choroba jsou synonyma jednoho dědičného onemocnění charakterizovaného kombinací cirhózy jater s dystrofickým procesem v mozku (hlavně v lentikulárních jádrech)..

V roce 1912 popsal americký neurolog Wilson, S., který pracoval v Anglii, tuto chorobu jako dědičné rodinné onemocnění, typické změny v mozku pro hepato-cerebrální dystrofii, ustavil stálou přítomnost cirhózy jater a popsal kliniku nové nemoci, kterou nazval progresivní lentikulární degenerace (lat. lenticularis lenticular), a také si všiml souvislosti s výskytem „prstenů“ (tmavě hnědý pigment v rohovce očí, který popsal Kayser B v roce 1902; Fleischer R.) v roce 1903. B. Hlavními příznaky nemoci byly různé nedobrovolné pohyby v končetinách a trupu, svalová ztuhlost vedoucí k ztuhlosti, dysfagii a dysarthrii, ovlivňující ohniska, někdy duševní poruchy, ale nebyly zaznamenány žádné známky pyramidálních lézí..

Dříve K. Westphalle v roce 1883 a A. Strumpell v roce 1898 popsali onemocnění, které se podle své klinické podobnosti s roztroušenou sklerózou nazývalo pseudosklerózy. Toto onemocnění bylo charakterizováno rozsáhlými, zametacími, rytmickými nedobrovolnými pohyby, zvýšeným svalovým tonem, amymií, dysartrií a vážnými duševními poruchami až do takové intelektuální poruchy, jako je demence. Později se ukázalo, že progresivní lentikulární degenerace a pseudoskleróza jsou různé formy stejného onemocnění, které Gall v roce 1921 nazýval hepato-lentikulární degenerace. Změny v mozku s tím však nejsou nikdy omezeny na lentikulární jádra a jsou často ještě výraznější v jiných částech mozku.

Nikolai Vasilievič Konovalov Akademik Akademie lékařských věd SSSR, v letech 1948 - 1966 vedl Neurologický vědecký výzkumný ústav. Vynikající ruský vědec-encyklopedista studoval hepatolentikulární degeneraci, později zvanou Westphal-Wilson-Konovalovova nemoc..

v roce 1960 navrhl název „hepato-cerebrální dystrofie“ HCD. Konovalov odhalil morfologické poškození všech struktur mozku, nejen lentikulárních jader, významně rozšířil své chápání patofyziologie, patogeneze a kliniky tohoto onemocnění a identifikoval jeho hlavní formy.

5 hlavních forem HCD podle Konovalova:

• 1. Abdominální forma (pre-neurologická) - projevuje se ve věku od 5 do 17 let a je charakterizována různými variantami poškození jater, často s maligním průběhem „cvalu“.


2. Arytmogiperkinetická forma - vyskytuje se v raném věku (od 7 do 15 let) a projevuje se polymorfní deaktivací extrapyramidové hyperkineze (často torzní dystonické povahy), intelektuálním úpadkem a závažnými viscerálními poruchami. Bez léčby dojde k fatálnímu výsledku za 2-3 roky.

• 3. Tvar kvasinek je tuhý mezi 15 a 25 lety a je charakterizován příznivějším průběhem. Vyskytuje se častěji než ostatní a je nejblíže k formě popsané Wilsonem. Je charakteristický simultánní vývoj rigidity a chvění. Bez léčby onemocnění progreduje za 5-6 let a končí fatálně.

• 4. Otřesová forma (odpovídající formě Westphal) se vyznačuje pozdějším nástupem (v průměru ve věku 20–30 let) a nejhorším (10–15 let) kursem. Jsou známy případy nástupu onemocnění při 40 a dokonce 50. Hlavním klinickým příznakem je třes. Viscerální projevy jsou méně výrazné.

• 5. Extrapyramidálně-kortikální forma je konečná z výše uvedených forem, může se vyvíjet v průběhu času nebo pod vlivem vnějších faktorů (například traumatického poškození mozku) z jakékoli hlavní neurologické formy GLD. Vyznačuje se přidáním akutních pyramidálních paréz a epileptických paroxysmů, často ústředních, k typickým porušením. Duševní poruchy postupují rychle.

ČÁST 3.

ETIOLOGIE

Hepatolentikulární degenerace je známa od starověku. Obraz egyptského faraona Tutanchamona, který k nám přišel, podle největšího specialisty J. Walsheho, který celý život řeší problém hepatolentikulární degenerace, nevylučuje předpoklad, že touto chorobou trpěl.

Toto dědičné onemocnění, charakterizované poškozením nervového systému a jater, se přenáší, pokud oba rodiče mají genetickou mutaci na 13. chromozomu v genu ATP7B. Gen BVK, identifikovaný v roce 1993, nezávisle okamžitě ve 2 amerických laboratořích, je transportní ATPáza mědi typu P s 6 oblastmi vázajícími kov. Gen má 60% homologii s nukleotidovou kompozicí s dříve identifikovaným ATPázovým genem (ATP7A), mutantem u Menkesovy choroby (Bull a kol., 1993; Petruchin a kol., 1993; Tanzi a kol., 1993). Analogicky s genem Menkesovy choroby, také kvůli zhoršenému transportu mědi, se gen BVK nazývá ATP7B. Ukázalo se, že dva pacienti s HCD jsou homozygotní pro 7-nukleotidovou deleci v kódující oblasti genu ATP7B, která prokázala svou identitu s genem HCD (Petruchin et al, 1993). V genetické studii GLD byl defekt v lokusu 13g14.3 třináctého chromozomu.

Toto onemocnění se dědí autozomálně recesivně. V autozomálně recesivním režimu dědičnosti je mutantní gen realizován jako znak v homozygotním stavu. Heterozygoti se klinicky neliší od zdravých jedinců. Fenotypově zdraví rodiče, ale s recesivním genem patologické vlastnosti, mají 25% šanci porodit nemocné děti, dalších 25% bude zdravých fenotypově i geneticky a zbývající polovina bude heterozygotními nosiči patologické vlastnosti, jako jejich rodiče. Pravděpodobnost nemoci pro chlapce a dívky je stejná.

V rodokmenu s autosomálně recesivní dědičností se nemoc může projevit v jedné nebo několika generacích, s výhradou sňatku heterozygotů s heterozygoti. Sňatky heterozygotů (zdravé) s homozygoti (pacienti) se vyskytují hlavně mezi sňatky s vazalitou. Pravděpodobnost porodu nemocných dětí se zvyšuje až o 50%. Manželství, když jsou oba rodiče homozygotní, je dost vzácné. Všechny děti v těchto rodinách budou homozygoti, a proto budou nemocné.

V roce 1960 byl potvrzen autozomálně recesivní typ dědičnosti. V roce 1985 bylo zjištěno, že vadný gen je umístěn na 13. chromozomu. V roce 1993 byl identifikován vadný gen zodpovědný za výskyt Wilsonovy choroby. Gen ATP7B, někdy nazývaný WND, kóduje transportní kov ATPázu (adenosin trifosfhotáza) ATP7B - Wilsonovu ATPázu, ve které je 6 větví (motivů) vázajících měď. Wilsonův ATPázový aminový hrot, včetně všech jednotek vázajících měď, byl izolován v roce 1997 a funkce této domény vázající měď byla plně popsána. Wilsonova ATPáza byla popsána homologním modelováním v roce 2002. Protože defektní gen u pacientů s Wilsonovou chorobou byl objeven před více než 12 lety, bylo dosud možné popsat více než 350 různých mutačních variací, které v této době vedou k vývoji HDF. Prevalence kterékoli z nich naznačuje čas výskytu: čím častěji se vyskytne mutace, tím starodávnější je (vznikla v raných stádiích formování lidstva). Pro Rusy je nejtypičtější mutace běžná mezi evropskými národy. V některých etnických skupinách, spolu se známými, lze najít „mladé“ mutace typické pouze pro ně. Například zástupci tatarské národnosti mají mutaci, která se nikde jinde nevyskytuje. Molekulární genetická analýza naznačuje jeho turkické kořeny.

Četnost výskytu onemocnění zděděných autozomálně recesivním typem tedy závisí na koncentraci recesivního genu v populaci a je přímo závislá na stupni šíření mutantního genu. Geografie Wilsonovy choroby pokrývá celý svět. Frekvence tohoto onemocnění je asi 10 případů na milion. Zvláště se zvyšuje frekvence onemocnění v izolátech a mezi populací s vysokým procentem sňatkových manželství. Například obyvatelé Sardinie a Číňané. Wilsonova nemoc je však u afrických lidí poměrně vzácná. Lidé s jakoukoli etnickou a geografickou příslušností onemocní. Heterozygotní transport defektního genu dosahuje frekvenci 1k100.

V každé lidské buňce je 23 párů chromozomů.

22 párů je pro ženy i muže stejné. 23. pár žen obsahuje dva identické chromozomy (nazývají se X-chromozomy) a u mužů - dva různé chromozomy (X-chromozomy a Y-chromozomy). Tyto chromozomy, kterými se muži a ženy liší mezi sebou, se nazývají sexuální. Do zárodečných buněk vstupuje pouze chromozom z každého páru. Proto samčí zárodečné buňky u lidí nesou buď chromozom X nebo Y chromozom. Pohlaví embrya bude záviset na tom, které z těchto buněk se sloučí během oplodnění ženské zárodečné buňky (vždy nesoucí chromozom X). Žena dostává dva chromozomy X: jeden od jejího otce a druhý od matky. Muž dostává jeden chromozom X od své matky a jeden chromozom Y od svého otce.

Lokus v biologii znamená fixní polohu (lokalizaci) na chromozomu, například polohu genu. Varianta sekvence DNA v tomto lokusu se nazývá alela. Uspořádaný seznam lokusů pro jakýkoli genom se nazývá genetická mapa. Genové mapování je definice místa pro specifickou biologickou vlastnost..

Diploidní nebo polyploidní buňky, které nesou stejné alely v jakémkoli lokusu, se v tomto lokusu nazývají homozygotní, a ty, které nesou různé alely, se nazývají heterozygotní..

Toto onemocnění postihuje asi 25% sourozenců v každé konkrétní rodině s klinicky zdravými rodiči (autosomálně recesivní dědičnost). Každý z rodičů je nositelem jedné kopie patologického genu (nazývají se nosiče heterozygotní mutace). S tímto typem dědičnosti onemocní pouze jedinci, kteří zdědí dva patologické geny od svých rodičů - od matky a od otce (tito jedinci se nazývají homozygotní nositelé mutace)..

Pokud je v rodině jeden klinicky nemocný rodič homozygotní
ATP7B genový nosič, všechny děti budou heterozygotními nosiči.

Jsou-li v rodině dva klinicky zdravé heterozygotní rodiče
nosičů genu ATP7B, pravděpodobnost nemocného homozygotního dítěte je 25-50%.

Pokud jsou v rodině dva rodiče, z nichž jeden je heterozygotní nosič genu ATP7B a druhý je homozygotní, pravděpodobnost narození homozygotního pacienta
dítě je 75%.

Přesný mechanismus a genetické příčiny tohoto onemocnění bohužel dosud nebyly stanoveny. Dosud nebylo možné prokázat jasnou souvislost mezi porušením lidského genu a jaterní toxikózou způsobenou mědí uloženým v tkáních. Jsou však známy typické molekulární genetické změny v GLD..

• Mutantní gen vedoucí k narušené syntéze funkce primárního proteinu: měď typu ATPázy P, lokalizovaná na 13. chromozomu (13q14.3).

• Podle Neurologického výzkumného ústavu Ruské akademie lékařských věd má hlavní mutace, polští a srbští vědci (slovanská populace) (60-70% studovaných pacientů) mutaci v exonu 14 - His1069Gln (nahrazení histidinu za glutamin).

• V různých zemích byly mutace detekovány v 15. exonu (Rusko, 3%), 8. exonu (Rusko, 1%).

• Diagnostika DNA v předklinickém stadiu spolu s nízkou koncentrací ceruloplasminu v krevním séru umožňuje přesnou diagnostiku GLD v časných stádiích onemocnění.

KERULOPLASMINE (Seruloplasminum). V roce 1944 byl ceruloplasmin (CP) poprvé popsán švédskými vědci Holmbergem a Laurellem (Holmberg, 1944) a podrobně je popsán o několik let později. Pak dostal své jméno, což znamená „bílkovina plazmy modré oblohy“ [Holmberg & Laurell, 1948; Holmberg & Laurell, 1951]. Poté, co byla podrobně studována schopnost CP oxidovat Fe 2+ na Fe 3+ a byla prokázána fyziologická významnost této reakce [Osaki, 1966], byl protein podle systematiky Mezinárodní klasifikace enzymů - „ferro-O“2-oxidoreduktáza, KF 1.16.3.1 ". Často používali kratší název - ferroxidáza. Glykoprotein A-globulinové frakce je plazmatický protein, který v těle plní řadu důležitých biologických funkcí; zvyšuje stabilitu buněčných membrán, účastní se imunologických reakcí, iontové výměny, má antioxidační účinek, inhibuje peroxidaci lipidů, stimuluje hematopoézu (proces reprodukce, vývoje a zrání krevních buněk postupnými diferenciacemi (opakováními) od původní kmenové buňky). Přesná lokalizace tohoto proteinu v hepatocytech není známa, ale s největší pravděpodobností se podílí na přenosu mědi z hepatocytových lysosomů na žluč.
U vzácné atypické formy, pravděpodobně německého původu, je obsah ceruloplasminu v heterozygotech snížen nejméně dvakrát. Ve dvou dalších typických formách - slovanských a juvenilních, je obsah ceruloplasminu v heterozygotech v normálních mezích. Slovanský typ HCD je charakterizován relativně pozdním nástupem a převážně neurologickými příznaky. Juvenilní forma je běžnější v západní Evropě a hlavní poruchy v etiologii onemocnění jsou poškození jater. Mezi Ashkenazi Židy existuje u pacientů pozdní nástup BVK s téměř normálním sérovým ceruloplasminem.

Až do věku 4 - 6 let je v těle přítomen tzv. Embryonální ceruloplasmin, proto k postupné akumulaci mědi dochází po 4 letech věku. Lidské tělo obsahuje různé ochranné mechanismy zaměřené na maximální kompenzaci léze. Tento faktor a různé variace mutací určují čas a formu projevu nemoci..

ČÁST 4.

DOPRAVA MĚDI

Průměrný denní příjem potravy obvykle zahrnuje značné množství mědi. V tomto případě se příjem mědi v těle pohybuje od 1 do 10 mg za den.

2 až 5 mg denně přichází zpravidla s masnými výrobky, luštěninami, korýši a čokoládou. Doporučený příjem mědi v těle během HCD je přibližně 0,9 mg za den. Většina mědi (až 85%) pocházející z potravy je vylučována a pouze 15% je zadržováno v tělesných tkáních. K izolaci mědi z potravy dochází hlavně podle hepatobiliárního schématu. S tímto mechanismem nedochází k oběhu mědi mezi střevy a játry (enterohepatický). Moč se vylučuje zpravidla méně než 5% mědi, ledaže by byla překročena schopnost zpětné absorpce přes tubuly ledvin, jako je tomu u HCD. Regulace vylučování mědi žlučí je tedy velmi důležitá pro udržení normální homeostázy mědi v lidském těle. Měď z potravy, stejně jako měď z žluči, slin, žaludeční šťávy a sekrece pankreatu, je absorbována v tenkém střevě, dvanáctníku a proximálním jejímunu. K absorpci mědi dochází pravděpodobně prostřednictvím CTRI, která se objevuje na enterocytech, navzdory přítomnosti dvojmocného transportního kationtu (DMTI), který je hlavně zodpovědný za přenos železa, a proto pravděpodobně hraje při transportu mědi zanedbatelnou roli. Absorbovaná měď se reverzibilně váže na sérový albumin a různé aminokyseliny, z nichž je nejdůležitější histidin.

Albumin a histidin obsahující měď redistribuují měď mezi různé tkáně těla (hlavně jejím nasměrováním do jaterní tkáně). Měď, volně navázaná na aminokyseliny, je filtrována v ledvinách a reabsorbována v tubulích. Pro fungování hlavních enzymů (jako je lysyl oxidáza), které se podílejí na tvorbě pojivové tkáně a elastických příčných vazů, jsou zapotřebí pouze malá množství mědi (stopy). Patří sem také superoxid Cu / Zn dismutáza (SODI), jehož jednou z funkcí je čištění cytoplazmy od volných radikálů, oxidáza cytochromu C, která je zodpovědná za elektronický přenos mitochondrie, tyroxinázy, která je nezbytná pro produkci pigmentu, dopamin b-monoxigenázy, která je odpovědná za proces neurotransmise, stejně jako pepsidil a-aminující monooxidáza, zodpovědná za proces neurotransmise signálů. Molekulární měď není přítomna ve volném stavu uvnitř buněk. V hepatocytech a dalších buňkách je měď vždy ve formě sloučenin s nízkomolekulárními proteiny, tzv. Kovovými chaperony (kovovými společníky), z nichž každá dodává měď do různých molekul uvnitř buňky, což je nezbytné pro syntézu nových proteinů (proteinů). V hepatocytech se měď kombinuje s ceruloplasmin feroxidázou s molekulovou hmotností 132 kDa, což je glykoprotein se šesti molekulami mědi. Ceruloplasmin oxiduje železo z feritinu na transferrin. Ceruloplasmin, ve kterém je nedostatek mědi (apoceruloplasmin), se nezúčastňuje procesu, ve kterém se podílí ferrooxidáza. Trvání ceruloplasminu v plazmě je poměrně krátké a je asi 24 hodin. Když měď vstoupí do apoceruloplasminu, vytvoří se enzym tvořící protein zvaný ceruloplasmin (známý jako holoceruloplasmin).

Wilsonova ATPáza je pravděpodobně hlavním produktem potřebným pro syntézu ceruloplasminu. Přibližně 95% plazmatické mědi je v ceruloplasminu. V tomto ohledu není možná další výměna mědi. Enterocyty i hepatocyty obsahují metalothioneiny - látky patřící do třídy nízkomolekulárních proteinů obohacených o cystein. Tyto látky se v těle vytvářejí po celou dobu a mohou přeměnit měď na netoxické formy. Měď může také tvořit komplexy s introcelulárním glutathionem.

ČÁST 5.

Patogeneze

Normálně je téměř veškerá tkáňová měď v protetických skupinách enzymů obsahujících měď, jako je cytochrom oxidáza, tyrosináza, superoxiddismutáza a ceruloplasmin. Obvykle je málo nebo žádná volná (neproteinová) měď. U Wilsonovy choroby je množství mědi v těle více, než se může vázat na specifické proteiny obsahující měď. Je stejně toxický jako přebytek železa, zinku, rtuti nebo olova. Toxicita těchto kationtů je do značné míry vysvětlena jejich patologickou vazbou na proteiny, které obvykle neobsahují kovy.

Základní mechanismy hepatolentikulární degenerace jsou založeny na následujících mechanismech:

n Mutace měděné ATPázy typu P, následovaná porušením vylučování měděné frakce žluči z jater, tzv. regulační měď, která za fyziologických podmínek udržuje zápornou rovnováhu mědi v těle;

n Sekundárně způsobil snížení rychlosti inkorporace mědi do ceruloplasminu, který má transportní funkci

n Postupné toxické ukládání a poškození cílových orgánů (játra, ledviny, mozek).

n Přidání smíšeného typu encefalopatie - hepatogenní encefalopatie + specifické poškození subkortikálních struktur s vysokou afinitou k měděným iontům.

Grafy depozice mědi jsou viditelné při počítačové tomografii a zobrazování magnetickou rezonancí.

n V mozku je neustále detekována přebytečná měď. Nekróze neuronů s tvorbou dutin může předcházet výskyt buněk Opalsky nebo Alzheimerovy choroby typu II, nejsou však specifické pro Wilsonovu nemoc.

n Vývoj autoimunitních reakcí s výskytem zvýšených titrů autoprotilátek (a-AT) na neurospecifické proteiny, následovaná autoimunitní agresí a průlomem BBB.

n V patogenezi tohoto onemocnění hraje hlavní roli narušení vylučování mědi žlučí v důsledku genové vady, která kóduje produkci specifické ATPázy v hepatocytech, která určuje transport mědi do Golgiho aparátu a její následné vylučování lysosomy do žluči. V tomto případě dochází ke snížení hladiny ceruloplasminu v krvi (protein vylučující měď).

To vše pravděpodobně vede k narušení syntézy ceruloplasminu a ke snížení jeho koncentrace v krevním séru.

Cytotoxický účinek volné mědi na úrovni poškození orgánů určuje klinické příznaky --- centrálního nervového systému (neurologické polymorfní poruchy)

vnitřní orgány --- primárně v játrech (Wilsonova hepatitida přecházející do cirhózy)

Asi v polovině případů se Wilsonova nemoc projevuje jaterní patologií. Toxické účinky mědi v játrech se projevují jako akutní hepatitida, cirhóza nebo asymptomatická hepatosplenomegalie. Akutní hepatitida se podobá virové, může být zaměněna s infekční mononukleózou a může se vyvíjet ve třech různých směrech. První je přechodná, někdy fatální forma onemocnění, projevující se žloutenkou, malátností a někdy ascites, hypoalbuminemií a zvýšením hladiny jaterních enzymů v plazmě. V akutní fázi může dostat dostatečné množství mědi do plazmy pro vyvolání hemolytické anémie. Diagnózu nelze někdy provést před pitvou nebo až do chvíle, kdy nás nemoc mladších sourozenců nutí analyzovat konzervované tkáně na měď. Druhým směrem je postupné poškození jaterního parenchymu, které způsobuje klinické a histologické změny nerozeznatelné od změn u chronické aktivní hepatitidy. Za třetí - vnější uzdravení pacienta po hepatitidě, a to i přes vývoj cirhózy v budoucnosti. Může trvat několik let nebo dokonce desetiletí, než se objeví příznaky nebo příznaky nemoci. V těchto případech je možné bez důkladného vyslechnutí pacienta nebo bez klinicky výrazné cirhózy věnovat pozornost útoku na hepatitidu, ke kterému došlo v minulosti.

Po nasycení jater mědí se hromadí kov v centrálním nervovém systému a zejména v subkortikálních jádrech mozku, což vede k neuropsychiatrickým poruchám (třes, dysartrie, ataxie, snížená inteligence, změny osobnosti, křeče). Kromě toho je měď ukládána v jiných orgánech a tkáních (ledvinách, kůži, srdci, endokrinních žlázách). Toxické poškození centrálního nervového systému začíná hromaděním mědi v mozku..

Existují také změny v osteoartikulárním systému. Artropatie, která se vyskytuje u 25–50% pacientů, častěji ve věku 20 let.

Jedná se o velké klouby - femorální a kolenní klouby zápěstí a páteře. Rentgenové vyšetření určuje degenerativní změny: osteofyty, sklerózu, pseudocysty chrupavky a fragmentaci kosti.

Fanconiho anémie (onemocnění charakterizované hypoplasií kostní dřeně, pancytopenie, anomálie ve vývoji kůže, kostní systém, vnitřní orgány), Fanconiho syndrom (onemocnění charakterizované hypoplasií kostní dřeně, pancytopenie, anomálie ve vývoji kůže, kostní systém, vnitřní orgány)

Hromadění mědi v desmetické membráně zadní stěny očí vede k vytvoření Kaiser-Fleischerova prstence.

Tato zelená nebo zlatá ložiska mědi v plášti Descemet rohovky nezasahují do vidění, ale naznačují uvolňování mědi z poškození jater a mozku..

Ukládání mědi v rohovce očí je lépe detekováno při pohledu ve štěrbinové lampě.

Vzhled prstenů je někdy doprovázen slunečnicovým šedým zákalem.