Nemoci hromadění

BolEakumulovatEniya (synonymum: thesaurismóza, kumulativní retikulosa)

obecný název velké skupiny chorob charakterizovaných vrozenými nebo získanými metabolickými poruchami a patologickou akumulací v krvi a (nebo) buňkách různých orgánů metabolických produktů. Hranice použití pojmu „akumulační nemoci“ nejsou jasně definovány; klasifikace nebyla vyvinuta.

Hromadícími se látkami podle jejich chemické povahy mohou být proteiny (pro amyloidózu), lipidy (pro leukodystrofie (leukodystrofie), histiocytóza X, Gaucherova choroba, Nimann-Peakova choroba). uhlohydráty (viz glykogenózy, mukopolysacharidózy), produkty pro výměnu minerálů (viz hemochromatóza, hepatocerebrální dystrofie), porfyriny (viz porfyrie), puriny (viz dna). Ve značné části případů B. n. jsou spojeny s dědičnými enzymatickými enzymy (viz. Fermentopatie). Některé B. n. polyetiologický.

Klinické projevy B. n. závisí na povaze metabolických poruch. Může být ovlivněn centrální nervový systém, systém tvorby krve, srdce, játra, slezina, ledviny, pankreas, střeva a další orgány a tkáně. Pro B. diagnózu n. stanovení obsahu metabolických produktů v krvi (například kyselina močová s dnou, železo s hemochromatózou), provedení cytologické a cytochemické studie orgánové biopsie (s amyloidózou, Gaucherovou chorobou), enzymatické studie.

II

BolEakumulovatENiya (syn.: nemoci depozice, tezaurismóza)

dědičná onemocnění způsobená metabolickými poruchami, projevující se postupným ukládáním látek určitého typu v buňkách různých tkání, například glykogenóza, metachromatická leukodystrofie, fukosidóza atd..

Nemoci lysozomálního skladování

Nemoci lysozomálního skladování (LBI) jsou rozsáhlou třídou dědičných metabolických chorob, která zahrnuje asi 40 nosologických forem. Molekulární mechanismy etiopatogeneze LBF jsou podobné. Všechny jsou způsobeny genetickými změnami.

N. V. Olkhovich, vedoucí Biochemické laboratoře Centra lékařské genetiky, UDSB OKHMATDET, Kyjev

Nemoci lysozomálního skladování (LBI) jsou rozsáhlou třídou dědičných metabolických chorob, která zahrnuje asi 40 nosologických forem. Molekulární mechanismy etiopatogeneze LBF jsou podobné. Všechny jsou způsobeny genetickými změnami v lysozomálních enzymech, které řídí proces intracelulárního štěpení makromolekul, jako jsou glykosaminoglykany, glykolipidy, glykoproteiny. Patogenetickými důsledky těchto změn jsou intralysozomální akumulace nevyplněných makromolekul a zvýšení počtu lysozomů v buňkách různých tělesných tkání, což je morfologicky detekováno jako přítomnost tzv. „Pěnivých“ buněk v těchto tkáních. Taková akumulace vede k narušení normálního fungování buněk a jejich smrti. Čím silnější je enzymatická funkce narušena mutací, tím rychlejší je smrt buněk v tkáních a tím rychlejší je onemocnění..

Hromadění nenaplněných makromolekul v LBI může dosáhnout významné velikosti, což ve většině případů způsobuje nekompatibilitu těchto nemocí s životem. Například u Tay-Sachsovy choroby hmotnost nashromážděného gangliosidu dosahuje 10-15% ve vztahu k suché hmotnosti mozku. Jsou však známy i obrácené příklady, mezi něž patří Crabbeho a Fabryho choroby. Hromadění nestrávených metabolitů u těchto onemocnění je střední a není ani spolehlivým diagnostickým znakem..

V závislosti na povaze nahromaděných makromolekul se rozlišují čtyři skupiny LBD: mukopolysacharidózy, mukolipidózy, glykoproteinózy a sfingolipidózy.

Klinické charakteristiky, věk výskytu a závažnost průběhu jednotlivých nemocí těchto skupin se liší v poměrně širokém rozmezí. Jsou určovány genetickými charakteristikami poruch, fyziologickým významem metabolické dráhy ovlivněné mutací a také cílovou tkání, ve které se hromadí nestrávené makromolekuly.

Hromadění metabolitů v parenchymálních orgánech u některých onemocnění tedy vede k rozvoji hepatosplenomegalie u pacientů se výskytem hypersplenismu, jako je anémie a trombocytopenie (Gaucherova choroba, mukopolysacharidóza); zatímco řada chorob se vyskytuje bez postižení jater a sleziny v patologickém procesu akumulace (metachromatická leukodystrofie, Fabryho a Crabbeho choroby).

Hromadění metabolitů v kostní tkáni přispívá k rozvoji celé řady poruch, označovaných termínem "mnohočetná dysostóza". Existují také změny v kloubech, často s omezeným rozsahem pohybu v nich (mukopolysacharidózy, mukolipidózy, Gaucherova choroba). Ačkoli některá onemocnění nemají žádné známky poškození kostí (metachromatická leukodystrofie, Fabryho a Crabbeho choroby).

Hromadění nenaplněných makromolekul v nervové tkáni zpravidla způsobuje degenerativní změny v centrální nervové soustavě a rozvoj mentální retardace u pacientů (metachromatická leukodystrofie, Krabbeho choroba, mukopolysacharidózy, mukolipidózy, glykoproteinózy). Některá onemocnění se však vyskytují bez zapojení nervové tkáně do patologického procesu akumulace a vyznačují se normálním intelektuálním vývojem pacientů (Gaucherova choroba typu I a Fabry)..

Řada nemocí ze skupin mukopolysacharidóz, mukolipidóz a glykoproteinóz se liší v charakteristickém vzhledu pacientů. Většina z těchto pacientů se vyznačuje hrubými, groteskními rysy obličeje, což je spojeno s tím, jak se v minulosti jméno těchto chorob používalo „chrlič“. Vzhled pacientů trpících jinými lysozomálními chorobami, jako je Gaucherova choroba, metachromatická leukodystrofie, Fabryho choroba, nemá žádné rysy.

Klinický polymorfismus lysozomálních chorob skladování je tedy značný. Navzdory tomu však existují příznaky charakteristické pro všechny nemoci této třídy, jmenovitě:

  • polysystém, tj. zapojení mnoha orgánů a tkání do patologického procesu;
  • progresivní průběh - nástup a progrese nemoci po období normálního vývoje.

Většina z těchto nemocí vede k časnému postižení a předčasné smrti. Pouze několik forem nemocí je charakterizováno střední délkou života blízkou normálu. Říkají, že takové děti umírají třikrát: nejprve v myslích svých rodičů, když jsou diagnostikovány, pak když dají dítě do specializovaného zařízení, pokud ho tam pošlou, a nakonec, když pacient skutečně umírá. Beznadějnost nemoci a vážné genetické předpovědi představují v rodině složitý psychologický problém. Nedostatek účinných metod léčby těchto vysilujících neurodegenerativních onemocnění vyžaduje obrovský takt od lékaře, který jedná s rodiči nemocných dětí. Je těžké sdělit zničující účinek na rodinu, který má rychlé zhoršení a nevyhnutelná smrt dříve zdravého dítěte..

Proto je vývoj účinné metody léčby, přinejmenším jednoho onemocnění z této skupiny fatálních onemocnění, nesmírně důležitý. Prvním skutečným krokem v tomto směru byl vznik v roce 1991 způsobu léčby Gaucherovy choroby za použití modifikované formy enzymu postrádajícího toto onemocnění..

Gaucherova choroba je dědičné onemocnění ze skupiny sfingolipidóz, způsobené nedostatečnou aktivitou jednoho z lysozomálních enzymů - glukocerebrosidázy, která se podílí na hydrolýze glukocerebrosidu. V důsledku toho se glukocerebroside hromadí v makrofágových lysozomech za vzniku Gaucherových buněk, které jsou charakteristickým rysem tohoto onemocnění. Tyto buňky oplývají červenou buničinou sleziny, sinusoidy jater, lymfatickými uzlinami, kostní dření a mnoha dalšími tkáněmi.

Bezbolestná splenomegalie je obvykle nejčasnějším příznakem Gaucherovy choroby. Pokud je normální objem sleziny v rozmezí 50 až 200 cm3, pak u pacientů trpících Gaucherovou chorobou je 1 500 až 3 000 cm3, v některých případech až 10 000 cm 3 nebo více. V nejzávažnějších případech může hmotnost sleziny dosáhnout 20% tělesné hmotnosti pacienta. U většiny pacientů se hypersplenismus vyvíjí souběžně s pancytopenií a hemoragickou diatézou.

Přestože je zvětšení a dysfunkce jater u Gaucherovy choroby běžné u všech typů onemocnění, jsou případy závažného selhání jater vzácné. Objem jater je zpravidla 1,5 až 2krát vyšší, než je obvyklé, ale ve vážných případech se může zvýšit až 10krát.

Jedním z hlavních komplikací - poškození kostry, je hlavní příčina přetrvávající invalidity u tohoto onemocnění. Změny v kostní tkáni jsou důsledkem nahrazení normálních prvků kostní dřeně infiltráty Gaucherových buněk, což je doprovázeno narušením normálních fyziologických procesů. Kostní patologie je pozorována přibližně u 75% pacientů s Gaucherovou chorobou. Nejprve je obvykle postižena stehenní kost, poté další trubkovité kosti a páteř. Hromadění Gaucherových buněk v kostní látce způsobuje výskyt osteolytických ložisek, což vede k otokům, zvýšenému nitroosovému tlaku a akutní bolesti, které jsou známé jako „kostní krize“..

Je třeba poznamenat, že Gaucherova choroba je skupinou tří klinicky odlišných, ale geneticky běžných nozologických forem. Kromě výše uvedených příznaků, které jsou zpravidla charakteristické pro všechny typy Gaucherovy choroby, existuje zásadní rozdíl mezi typy, který spočívá v přítomnosti a míře progrese neurologických komplikací. První nejčastější typ tohoto onemocnění tedy neovlivňuje nervový systém; do popředí přichází zvýšení parenchymálních orgánů s primární lézí sleziny. Druhý a třetí typ jsou charakterizovány vývojem neurologických komplikací u pacientů různého věku.

V případě nejasné splenomegálie (s hemoragickou diatézou a bez ní) u pacienta jakéhokoli věku, zejména v případě bezbolestného zvětšení sleziny v kombinaci s dalšími patologickými projevy jater a kostry, je proto třeba si vždy pamatovat pravděpodobnost, že pacient má Gaucherovu nemoc.

Přítomnost Gaucherových buněk v kostní dřeni a dalších tkáních s vysokým stupněm pravděpodobnosti potvrzuje diagnózu Gaucherovy choroby. Nelze ji však přijmout jako zásadní, protože podobné buňky se vyskytují také u jiných lysozomálních chorob (Niman-Pickova choroba a další). Proto, pro potvrzení diagnózy, spolu s histologickým vyšetřením kostní dřeně, je nutné stanovit aktivitu mutantního enzymu v buňkách periferní krve.

Diagnostický program pro dědičné choroby lysozomálního skladování, včetně Gaucherovy choroby, existuje v laboratoři Kiev Medical Genetics Center Ukrajinské dětské specializované nemocnice OKHMATDET. V úzké spolupráci s Centrem dětské onkohematologie UDSB OKHMATDET krajských zdravotnických a genetických center a dalších zdravotnických zařízení na Ukrajině provádějte komplexní klinické a laboratorní vyšetření pacientů s touto patologií.

Až donedávna nabízel lék pouze symptomatickou léčbu Gaucherovy choroby. Jediným způsobem, jak zmírnit takové závažné projevy hypersplenismu, jako je anémie a trombocytopenie, bylo odstranění sleziny. Splenektomie u těchto pacientů umožnila dočasnou úlevu. Hromadění nestráveného glukocerebrosidu v těle se však nezastavilo a na kostní tkáň ležela hlavní zátěž v nepřítomnosti sleziny. Tato operace tedy vedla ke zrychlení destruktivních změn v kosterním systému..

Izolací a purifikací glukocerebrosidázy bylo možné u pacientů nahradit mutantní enzym. Desetiletá zkušenost s používáním enzymatické substituční terapie na celém světě naznačuje, že tento způsob léčby zastavuje progresi onemocnění, přispívá k obrácenému vývoji příznaků Gaucherovy choroby a výrazně zlepšuje kvalitu života pacientů. V současnosti dostávají tisíce pacientů s Gaucherovou chorobou intravenózní injekce modifikované lidské glukocerebrosidázy po celém světě. Na Ukrajině se dvě děti podrobují zvláštnímu zacházení s humanitární pomocí firmy Jensheim.

Gaucherova choroba dnes zaujímá zvláštní postavení mezi lysozomálními akumulačními chorobami v modelovém systému, podle kterého by se mělo rozvíjet studium všech ostatních nosologických forem tak rozsáhlé třídy. Pro tuto patologii byla stanovena primární biochemická vada, byla zkoumána struktura normálního proteinu a normálního genu a byla vyvinuta a uvedena do praxe metoda substituční enzymové terapie. V současné době jsou pacienti s Fabryho chorobou, mukopolysacharidózou typu I a II podrobeni zvláštní léčbě v zahraničí, podobné metody korekce Pompeho choroby procházejí klinickými zkouškami, probíhají studie o možnosti využití genové terapie pro tento účel..

Díky úspěchu genetiky a moderní lékařské vědy se efektivní léčba dědičných chorob stává skutečností, snižuje bolest a utrpení mnoha lidí, dává dříve beznadějným pacientům naději na plný život.

X Mezinárodní studentská vědecká konference Studentské vědecké fórum - 2018

LYSOSOMÁLNÍ CHOROBY AKUMULACE

Nemoci lysozomálního skladování (Lysozomální nemoci) jsou obecným názvem skupiny velmi vzácných dědičných chorob způsobených dysfunkcí intracelulárních organel lysozomů. Tyto jednobuněčné organely jsou součástí endomembránového systému buňky a specializují se na intracelulární štěpení látek: glykogen, glykosaminoglykany, glykoproteiny a další. Nemoci lysozomálního skladování jsou způsobeny geneticky určeným deficitem lysozomových enzymů, což vede k hromadění makromolekul, které jsou substrátem těchto enzymů, v různých orgánech a tkáních těla.

Tato skupina kombinuje mukopolysacharidózy, mukolipidózy, glykogenózy, onemocnění akumulace lipidů, glykoproteiny a další makromolekuly.

Mukopolysacharidózy (MPS) jsou heterogenní skupinou nemocí spojených s geneticky určenou poruchou trávení glykosaminorlikanů (GAG) v lysozomech. U MPS dochází k hromadění v buňkách a nadměrnému vylučování GAG: heparan, dermis, keratan a chondroitin sulfáty. Jsou strukturálními složkami kolagenu. Většina MPS je zděděna autozomálně recesivně. Jedinou výjimkou je Hunterův syndrom (recesivní typ spojený s X). Časté klinické příznaky MPS: nástup nemoci v prvních 5 letech života, retardace růstu, trpaslík, kloubní kontraktury, mohutná lebka s kyphosoliózou s hlubokým a protáhlým tureckým sedlem, krátký krk, deformace hrudníku, neloupaná žebra, zkrácení kostí, hrubé rysy obličeje, zákal rohovky, splenomegálie, mentální retardace, hluchota, kýly, srdeční vady, glykosaminoglycerie. Tento symptomový komplex byl nazýván „gargoyleism“ kvůli fenotypové podobnosti pacientů s postavami chrličů šílenců zobrazených na fasádě katedrály Notre Dame. Existuje 7 hlavních forem MPS.

1.MPS typu I nebo Hurlerův syndrom.

Je doprovázena sníženou aktivitou alfa hyduronidázy a hromaděním dermatanu a heparan sulfátů v tkáních. Gen je lokalizován v segmentu 4p16. Klinický obraz: velká hlava, propadlý nos, hypertelorismus, hypertrichóza, zuby ve tvaru rýče, velký jazyk, tlusté rty, nos, tváře, rýma, krátký krk, růst až 120 cm, deformace kostí, paže ve tvaru drápu, splanchomegálie, vaskulární ateromatóza, ztuhlost myokardu, ztuhlost klouby. Nemoc neustále postupuje, chlapci jsou vážněji nemocní než dívky, spodní polovina těla trpí více než horní. Délka života do 10 let

2. MPS nebo Hunterův syndrom typu II.

Typ recesivní dědičnosti spojený s X. Gen je lokalizován v segmentu Xq25.3. Kurz je benigní, nemusí být pozorovány až dva roky výrazných klinických příznaků. Délka života je delší než u jiných MPS. Pacienti nejčastěji umírají na kardiovaskulární selhání před dosažením věku 20 let. Hunterův syndrom je doprovázen snížením aktivity depozice L-idur-sulfatázy v tkáních dermatanu a heparan sulfátů. Až do dvou let je makrocefálie pozorována tříslovná a pupeční kýla, rýma, hlučné dýchání způsobené obstrukcí horních cest dýchacích. Po dvou letech věku se objevuje zahušťování nosních dír, rtů a jazyka, ztuhlost kloubů, zpomalení růstu, hypertrichóza, hepatosplenomegalie, zesílená kůže, krátký krk, vzácné zuby, středně silný trychtýřovitý dojem na hrudi, průjem, křeče. Inteligence zachráněna, možné změny v psychice. V chlopňovém aparátu srdce jsou slabě vyjádřené změny. 3.MPS III typ nebo Sanfillipo syndrom.

V závislosti na primárním biochemickém defektu se rozlišují 4 možnosti: A (nedostatek heparan sulfatázy), B (nedostatek N-acetylalfa-glukosaminidázy), C (deficit glukosamin-N-acetyltransferázy), D (nedostatek N-acetylglukosamin-6-sulfatázy). Délka života nepřesahuje 20 let. Gen varianty D je umístěn v segmentu 12q13.4. Raný vývoj dětí je normální. Projev nemoci začíná ve věku 2-3 let. Typické klinické projevy: poruchy mysli a chování (excitabilita, neschopnost soustředit se, agresivita, poruchy spánku), snížená inteligence, spastická diplegie, hepatosplenomerie, ztráta sluchu, ztluštění kostí lebky, zvýšené vylučování heparansulfátu močí. Depozice metachromatického materiálu ve fibroblastech a lymfocytech je histochemicky zaznamenána. 4.MPS IV typ nebo Morkio syndrom.

Rozlišují se podtypy A (deficit galaktosamin-6-sulfatázy) a B (nedostatek beta-galaktosidázy). Keratinsulfát se ukládá do tkání. Gen podtypu B je lokalizován v segmentu Zp21.1. Ve druhém roce začíná růstová retardace a objevují se kostní deformity (kyphoskolióza, otoky dolních žeber, hallux valgus deformace kolenních kloubů), tělo je krátké. Zpravodajství je obvykle uloženo. Existuje značné zpoždění ve fyzickém vývoji, difúzní zákal rohovky, hypertrofie dolní čelisti, ztuhlost velkých kloubů, malé zubaté zuby, ztráta sluchu, nedostatečnost aortální chlopně se vyvíjí do 20 let. K smrti obvykle dochází v důsledku kardiopulmonálního selhání. 5. MPS syndromu typu V nebo Sheye.

Klinicky připomíná MPS typu I. Gen je lokalizován v segmentu 4p16.

6.MPSV typu VI nebo Maruto-Lamyův syndrom.

Deficit enzymu N-acetyl-galaktosamin-4-sulfát sulfatáza. Dermatan sulfát se hromadí v tkáních. Fenotypicky se podobá MPS typu I, ale inteligence se nesnižuje. Gen je lokalizován v segmentu 5q11.2. Zpoždění růstu začíná ve věku 2-3 let, ve věku škol se vyvíjí úplně Hurlerův symptomový komplex. Pacienti umírají před dosažením věku 20 let. 7. Byliny VII MPS VII nebo Sly syndrom.

Deficit enzymu glukuronidázy. Ve tkáních se hromadí Dermatan, heparan a chondroitin sulfáty. Fenotypicky se podobá MPS typu I, ale má příznivější průběh. Gen je lokalizován na 7q21.11. Klinické charakteristiky: hrubé rysy obličeje s hyperteloriasou, potopený nos, hepatosplenomegalie, pupeční a tříslová kýla, krátká postava, hrudní kloub, noha nohou, opakované plicní infekce. Glykogenóza je skupina dědičných metabolických chorob polysacharidů, které se vyvíjejí v důsledku narušené syntézy nebo rozkladu glykogenu na monosugar. V tomto případě se normální a abnormální glykogen hromadí v buňkách jater a dalších orgánů. Existuje 11 známých typů glykogenóz, převážně zděděných v autozomálně recesivním typu, s výjimkou typu IX (X-vázaná dědičnost). Glykogenózy typu XIII-XI jsou velmi vzácné.

1. Glykogeneze typu I nebo Girkeho choroba (defekt glukózy-6-fosfatázy). Minimální diagnostické příznaky: zakrnění, hepatomasgálie, hypoglykémie, hyperlaktacidémie. Vzhled pacientů je charakteristický: velká hlava, obličej panenky, krátký krk. Vyčnívající břicho. Inteligence je normální. Dna se může vyvíjet s věkem. Hypoglykémie a ketoacidóza zvyšují sekundární infekce. Zaznamenává se krvácení do nosu, svalová hypotenze, kožní xantomatóza.

2. Glykogeneze typu II nebo Pompeho choroba (nedostatek alfa-1,4-glykosidázy). Gen je lokalizován v segmentu 17q21.5. Rozlišujte mezi kojencem („smrt v kolébce“), dětskou a dospělou formou. Klinické charakteristiky: těžká svalová hypotenze, kardiomegalie, makroglosie, hepatomegalie. Děti nejčastěji umírají v 1. roce života na těžkou hypoglykémii.

3. Glykogeneze typu III (limit dextrinózy) nebo Forbesova choroba (spalničky) (deficit amylo-1,6-glukosidázy).

Klinický obraz je podobný glykogenezi typu I. Kromě toho je zaznamenána hypertrofie jednotlivých svalových skupin a myokardu, poruchy srdečního vedení a koronární oběh. Prognóza života je dobrá, protože v pubertě se progresi onemocnění zpomaluje, velikost jater klesá.

4. glykogenóza typu IV (amylopektinóza) nebo Andersenova nemoc. Je pozorován deficit amylo-1,4,1,6-transglukosidázy. Na klinice dominuje otok a syndrom selhání jater.

5. Glykogenóza typu V nebo McArdleova choroba.

Existuje nedostatek svalové fosforylázy. Klinický obraz: projev 7-10 let. Svalová slabost, hypotenze, vzhled se nezmění, játra se nezvětší, záchvaty hypoglykémie nejsou pozorovány. Glykogenóza typu VI nebo její nemoc.

Je pozorován deficit jaterní fosforylázy. Lokalizace genu se předpokládá na 14. chromozomu. Klinické projevy: hepatomegalie, zpomalení růstu, tvář „cushingoid“, hypoglykémie.

7. Glykogenóza typu VII nebo Taruiho choroba (nedostatek fosfhofruktokinázy). Lokalizace genu se předpokládá na 1q32. Klinický obraz je charakterizován bolestivými tonickými křečemi po cvičení. Záchvaty mohou být doprovázeny nevolností, bolestmi břicha a mohou vést k myoglobinurii. Hyperlaktacidémie chybí. Sfingolipidózy jsou dědičná onemocnění metabolismu lipidů způsobená porušením katabolismu sfingolipidů, jejichž základem je aminoalkohol sfingosie a jejích derivátů (ceramidy, cerebrosidy, sfingomyelin). Základem patogeneze sfingolipidóz je generalizovaný rozpad gangliových buněk a sekundární demyelinace. Distribuční vlastnosti jednotlivých sfingolipidů, stejně jako úroveň enzymového bloku, určují rozmanitost nozologických forem sfingolipidóz. Sfingolipidózy s poškozením centrálního nervového systému jsou rozděleny do dvou skupin: převládající metabolická porucha myelinové bílé hmoty a převládající metabolická porucha šedých cerebrosidů. Celkové příznaky: progresivní demence, motorické poruchy, poškození pohybového aparátu, kůže, sítnice a vnitřních orgánů. Průměrná délka života pacientů je výrazně snížena. Sfingolipidózy se dědí autozomálně recesivně a jsou extrémně vzácné (frekvence 1: 200–400 000 lidí). Zvažte nejstudovanější formy. 1. Gangliosidóza Gml je nedostatek beta-galaktosidázových izoenzymů A s akumulací gangliosid ml, asyl-Ot1-gangliosidu a kerotansulfátu v tkáních. Lokalizace genu se předpokládá v segmentu 3p21.2. Toto onemocnění je známé také pod jinými jmény: Tay-Sachsova choroba s viscerální lokalizací, pseudogurlerův syndrom, neuroviscerální gangliosidóza. Gangliosidóza Gm2 - mutace genů, které regulují aktivitu hexosaminidáz A a B. Zahrnuje 7 forem. Nejznámější jsou Tay-Sachsova choroba, Sandhoffova choroba, juvenilní gangliosidóza.

Tay Sachsova choroba nebo amovrotická idiocy je spojena s nedostatkem hexoaminidázy A. Gm2-gangliosid se hromadí v mozkových neuronech. Lokalizace recesivního mutantního genu byla nalezena v segmentu 15q22.4. Projev nemoci se obvykle vyskytuje v období 4–6 měsíců po narození a projevuje se ve formě zpoždění v psychomotorickém vývoji, anatomii, hyperakuzi, svalové hypotenzi. Později jsou charakteristické křeče s opisthotonem, úplné spojení s nehybností, obličej „loutky“, makrocefalie. U 90% pacientů se příznak „třešňového kamene“ objevuje brzy, poté dochází k oslepnutí. V terminálním stádiu nemoci se vyvíjejí bulbové poruchy, hluchota, slepota, kachexie, idiocy, decerebrální rigidita a dekortikace. K úmrtí pacientů dochází ve věku 3–4 let. Sandhoffova choroba je spojena s nedostatkem dexoaminididií A a B. K mutaci dochází v segmentu 5q13.2. Typ dědičnosti je autozomálně recesivní. Příznaky nemoci se objevují během prvních šesti měsíců života dítěte: zpoždění v psychomotorickém vývoji, slepota, hypotenze, symptom „Cherry Bone“, hepatosplenomegalie, kardioiomálie, „panenka“, makrocefaly. Poté se spojí neurologické poruchy: klonické křeče, spastická tetraparéza. Smrt nastane za 2-3 roky.

3. Sfingomyelolipidóza nebo Niman-Peakova choroba je charakterizována nedostatečností sfingomyelinázy a fosfolipázy M. Lokalizace mutantního genu se očekává v segmentu 11p15.3. Příznaky společné všem formám: zvětšená játra a slezina. Generalizované zvětšení lymfatických uzlin, infiltrace plic, neurologické příznaky (opožděný vývoj psychomotoru, ataxie, křeče, snížený svalový tonus a inhibice šlachových reflexů). V závislosti na formě onemocnění dochází k úmrtí dětí od 3 let.

4. Trihexosylceramidová lipidóza nebo Fabryho choroba. Toto onemocnění je způsobeno snížením aktivity lysozomální alfa-galaktosidázy A. Recesivní mutantní gen je lokalizován v segmentu Xq21.6. Minimální diagnostické příznaky choroby: akroparestezie, angiokeratomy, zákal rohovky, hypertenze, expanze levé komory, ischemie myokardu, cerebrovaskulární příhoda, hypochromní mikrocytární anémie s věkem. Smrt nastává ve čtvrté dekádě života z důvodu urémie nebo cévních lézí srdce a mozku.

5. Glukosylcerebroside lipidóza nebo Gaucherova choroba.

Toto onemocnění je charakterizováno akumulací glukosylceromidu v těle a snížením aktivity beta-glukosidázy. Gen je lokalizován v 1q21.2. Existují tři klinické formy onemocnění: chronický dospělý (80% případů), infantilní (15%), juvenilní (5%). V případě infantilní nebo akutní formy se příznaky objevují po dobu 2-3 měsíců života: paralýza pseudobulbary se strabismem, potíže s polykáním, hrtanový křeč, opisthotonus, opožděný vývoj psychomotorů, hypotrofie, slabý pláč, hepato- a splenomegalie. Smrt nastává v raném dětství v důsledku poruch aspirace. V juvenilní formě převažují také neurologické příznaky: křeče, extrapyramidální a cerebelární poruchy, demence a změny chování. Visceromegalie je mírná. Chronická forma Gaucherovy choroby se projevuje v 1. roce života. Hepatosplenomegalie, bolest kostí, patologické zlomeniny, aseptická nekróza hlavy femoru, anémie, trombocytopenie s hemoragickým syndromem. Zaznamenávají se Gaucherovy buňky (retikulocyty a histiocyty) s akumulovaným cerobrosidem Mitochondriální onemocnění Hlavní funkcí mitochondrie je tvorba ATP aerobní oxidací cukrů, aminokyselin a lipidů. Mitochondriální dysfunkce vede k mitochondriálním onemocněním. Patogeneze mitochondriálních chorob je spojena s nedostatečnou oxidací tuků, bílkovin a sacharidů v důsledku mutací v genech kódujících strukturální a funkční proteiny mitochondrií. Produkty poločasu se hromadí v mitochondriální matrici. Proteiny, které tvoří mitochondrie, jsou kódovány jak mitochondriálními, tak nukleárními geny. Proto typ dědičnosti mitochondriálních nemocí může být buď autozomálně recesivní nebo mateřský. Současná klasifikace mitochondriálních chorob 3 hlavních skupin: nemoci způsobené defektem v jaderné DNA; onemocnění způsobená mitochondriální defektem DNA; onemocnění spojená s intergenomickými defekty. Přes klinický polymorfismus jsou mitochondriální onemocnění charakterizována běžnými příznaky: opožděný vývoj psychomotoru, svalová slabost, encefalopatie, kóma, stavy podobné mrtvici, demence, ataxie, myoklonová epilepsie, kardiomyopatie, poruchy vodivosti, vnější atopická tromboprofie, katarakta, degenerace pigmentu sítnice, hepatomegalie, tubulopatie. Poškození slinivky břišní, průjem atd. Laboratorní diagnostické testy na podezření na mitochondriální choroby zahrnují test acidózy, koncentraci ketonového těla, poměr PNruvát / laktát, morfologické testy (roztrhaná vlákna červených svalů, mitochondriální heteroplasie) a diagnostiku DNA. Nejčastější a studované mitochondriální choroby. 1. Cairns-Sayreova choroba.

Charakteristický začátek v dětství. Hlavní příznaky: progresivní vnější oftalmoplegie, retinitis pigmentosa, ataxie, myopatie, poruchy srdečního vedení, senzorineurální hluchota, endokrinopatie, mentální retardace, krátká postava. Biochemická diagnóza se provádí, když je detekována laktátová acidóza. „Roztržená vlákna červeného svalu“ se nacházejí ve svalové biopsii. Většina případů onemocnění je sporadická. Pomocí DNA diagnostiky jsou detekovány velké delece mitochondriální DNA. Existuje hypotéza, že tyto mutace se vyskytují v raných stádiích embryogeneze a jsou somatické. 2. Pearsonův syndrom.

Charakteristická je vrozená hypoplastická anémie, zhoršená exokrinní funkce pankreatu, myopatie, oftalmopatie, ataxie, hluchota, atrioventrikulární blok, „roztrhaná svalová vlákna“. Základem choroby je rozdělení mitochondriální DNA.

3. Leberova amauróza (dědičná neuropatie zrakového nervu). Projev nemoci nastává za 20-40 let. Vyznačuje se pomalým průběhem. V budoucnu se vyvine retrobulbární neuropatie se ztrátou zraku. Pacienti mají často mentální retardaci v důsledku obecné atrofie mozkové kůry. Neurologické a mentální poruchy jsou někdy detekovány: narušená koordinace, hyperreflexie, periferní neuropatie. Možné srdeční abnormality. Typ dědičnosti je s největší pravděpodobností recesivní nebo autonomně dominantně vázaný na X. Příčinou onemocnění je bodová mutace.

4. MELAS syndrom (mitochondriální encefalopatie, laktátová acidóza nebo cévní mozková příhoda).

Syndrom se vyvíjí až do věku 40 let: záchvaty podobné mrtvici, synkopa, křeče, demence, bolest podobná migréně. V končetinách je nízký růst, ztráta sluchu, hemiparéza, svalová slabost. Roztržená vlákna červeného svalu jsou zaznamenána u většiny pacientů. Molekulární genetická vada - bodová mutace.

5.MERRF syndrom (myoclonum epilepsie, „roztržená vlákna červených svalů“).

Může se projevit od 4 do 60 let. Vyznačuje se myoklonickým zášklbem, episindromem, ataxií, demencí, senzorineurální hluchotou, atrofií zrakového nervu, patologií kůže (ichtyóza, hyperpigmentace). Je pozorována celková svalová slabost, kardiomyopatie. Roztržená červená svalová vlákna se nacházejí ve svalové biopsii. Molekulární genetická mutace defektního bodu. Symptomatická léčba mitochondriálních chorob: odstranění acidózy,

vylučování laktátu, vitaminová terapie, dietní terapie.

Pyroxysomální choroby Pyroxisomy jsou organoidy kruhové buňky o průměru 0,1 mikrometrů s jednovrstvou membránou, jejíž matrice obsahuje krystalickou katalázu, superoxiddismutázu a některé další enzymy. Hlavní funkcí peroxisomu je degradace peroxidů. Pyroxisomy nemají vlastní DNA a geny peroxisomálních enzymů jsou lokalizovány v buněčném jádru. Enzymy samotné jsou syntetizovány v cytoplazmě a poté migrují do peroxisomu. Peroxisomy se množí pučením. S peroxisomovou dysfunkcí je spojeno více než 30 nemocí, u nichž se v důsledku enzymového bloku narušují procesy využití peroxidových sloučenin, biosyntéza plazmogenních, cholesterol, oxidace mastných kyselin, oxidace fytanové kyseliny, glutarové kyseliny, biosyntéza žlučových kyselin. hlavní skupiny peroxisomálních chorob: 1 spojené se strukturálními defekty nebo sníženým počtem peroxisomů (Zellwegerův syndrom, revsumova choroba novorozence); 2-, ve kterém je zachována struktura a množství peroxisomů, ale v enzymu je jediný defekt (Revsumova choroba dospělých, X-vázaná adrenoleukodystrofie). Společnými rysy všech paroxysomálních onemocnění jsou: variabilita klinických projevů, nedostatečná korelace mezi počtem peroxisomů a závažností nemoci, genetická heterogenita. Časté příznaky: encefalopatie, retinopatie nebo katarakta, senzorineurální ztráta sluchu, intracelulární akumulace metabolických produktů žlučových kyselin, mastných kyselin, kyseliny fytové, narušená syntéza plazmy, zvýšené hladiny transamináz, vázaný bilirubin, faktory koagulace krve, cholesterol. Hlavní klinické formy peroxisomálních chorob.

1. Zellwegerův syndrom nebo cerebro-hepatorenální syndrom. Je diagnostikována již při narození, kdy dochází ke snížení tělesné hmotnosti, hluboké svalové hypotenzi, prudkému poklesu základních reflexů, výrazným obličejovým dysmorfiím (oční hypertelorismus, krátký nos, dlouhý filtr, velké fontanely), křečovým záchvatům, hemoragickému syndromu, ztrátě sluchu a zraku, cystám ledviny, jaterní fibróza, hepatomegalie, srdeční vady a velké cévy, abnormality vývoje pohlavních orgánů, přesné kalcifikace, zhoršená migrace mozkových neuronů, ostré narušení psychomotorického vývoje. Laboratorní diagnóza je založena na registraci významného snížení počtu peroxisomů v jaterních buňkách. Průměrná délka života pacientů nepřesahuje jeden rok. Typ dědičnosti nemoci je autozomálně recesivní. Molekulární genetická vada: delece nebo inverze v segmentu 7q1 1.2.2. Revsumova choroba novorozence.

Od narození jsou zaznamenána významná porušení zažívacího systému, hepatomegalie, hypocholesterolémie. Dítě musí být krmeno trubicí. Počínaje 6 měsíci, poruchy vývoje psychomotorického vývoje. Střední délka života dětí s tímto onemocněním nepřesahuje 2 roky. 3. Dospělá revsumova nemoc.

To je spojeno s narušením metabolismu kyseliny fytové v důsledku nedostatku hydroxylázy kyseliny fytové. Kyselina fytová se hromadí v různých tkáních. Nemoc se projevuje před dosažením věku 50 let. Počátkem onemocnění může být často autismus. Pacienti mají polyneuropatie, cerebelární ataxii, neurosenzorickou hluchotu, anosmii, opožděný psychomotorický vývoj. Prognóza života může být příznivá, pokud následujete dietu s omezením kyseliny fytanové..

4. X-vázaná adrenoleukodystrofie.

Je charakterizována akumulací mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem v buňkách v důsledku narušení beta oxidačních procesů v peroxisomech. Zaznamenává se široká variabilita klinických projevů: projevy ve věku 7-8 let, asociální chování, konflikty, zhoršení osobnosti, schizofrenie, známky adrenální nedostatečnosti, Adissonova nemoc. K úmrtí pacientů dochází v období od 14 do 18 let. V terminálním stádiu jsou děti imobilizovány, řeč, sluch, zrak chybí, křeče, dilatace centrálního nervového systému, charakteristické jsou zánětlivé procesy v mozkových tkáních. 5. Rhizomyelická bodová chondrodysplasie.

U tohoto onemocnění je pozorována biosyntéza plazmogenu v důsledku nedostatku dihydroxyacetofosfátu a alkalizující dihydroxyacetofosfát syntetázy. Minimální diagnostické příznaky: nízký růst, rozštěp obratlů, zkrácení humeru a stehenní kosti, špičková mineralizace epifýzy. Charakteristická je plochá tvář, propadlý nosní můstek, antimonoloidní oční incize, bilaterální katarakta, mikrocefaly, mnohočetné kloubní kontraktury, thiomorfní kožní dysplazie, alopecie. Je zaznamenána těžká mentální retardace. Většina dětí otřela v prvním roce života. V játrech je zaznamenán pokles počtu peroxisomů. Typ dědičnosti je autozomálně recesivní. Léčba peroxisomálních onemocnění představuje značné obtíže a je symptomatická. Pouze u Revsumovy choroby byly úspěchy dosaženy v souvislosti s použitím diety s omezením ve stravě s kyselinou fytanovou a plazmaferézou.

Bibliografie

1. Bochkov N.P. "Clinical Genetics", 2002; Kozlova S.I., Demikova N. S., Semanova E., Blinnikova O.E. "Dědičné syndromy a genetické poradenství", 1996 3. Mutovin GR "Základy klinické genetiky", 2001; Tishkanina S.V. "Studie klinického polymorfismu dědičných mukopolysacharidů a jejich genoskopií", 1997

Zdraví jater

Rozsáhlá třída dědičných metabolických nemocí, o nichž domácí pediatři málo vědí - nemoci lysozomálního skladování (LBI) - zahrnuje asi 40 nosologických jednotek. Podmínky projevu a závažnosti LBF se liší, což je určeno genetickou heterogenitou, fyziologickým významem metabolické dráhy ovlivněné mutací a cílovou tkání, ve které mutantní protein funguje. V přítomnosti výrazného klinického polymorfismu (infantilní, juvenilní, dospělé formy) jsou všechny LBI charakterizovány progresivním průběhem a většinou vedou k časnému postižení a předčasné smrti (počínaje novorozeneckým obdobím a starším). Pouze několik forem LBI je charakterizováno střední délkou života blízkou normálu. Molekulární mechanismy této patogeneze LBF jsou podobné. Všechny z nich jsou způsobeny mutacemi ve strukturálních genech, které řídí proces intralysozomální hydrolýzy takových buněčných makromolekul, jako jsou glykosaminoglykany, glykolipidy, glykoproteiny. Mutace odpovídajících genů mohou narušit syntézu, maturaci nebo transport samotných lysozomálních enzymů, aktivátorové proteiny, které solubilizují nerozpustné substráty (glykolipidy), protein, který stabilizuje některé lysozomální enzymy, a proteiny, které řídí transport substrátů, které podléhají hydrolýze. Patogenetickým důsledkem mutací je intralysozomální akumulace nehydrolyzovaného substrátu blokované enzymové reakce. To je doprovázeno zvýšením počtu lysosomů v buňkách cílových tkání („pěnivé“ buňky jsou morfologicky odhaleny), narušením normální funkce buněk a buněčnou smrtí. Čím přísněji je enzymatická funkce narušena mutací, tím rychlejší je smrt buněk v cílových tkáních, tím rychlejší je onemocnění (infantilní formy). Typ dědičnosti většiny LBN je autozomálně recesivní, pouze Fabryho choroba a Hunterova choroba se dědí podle recesivního typu spojeného s X.

Na pozadí výjimečných úspěchů posledního desetiletí v léčbě mnoha skupin dědičných metabolických chorob jsou úspěchy v kauzální terapii LBF stále skromné. Toto je transplantace kostní dřeně v jednotlivých nosologických formách, které nejsou doprovázeny poškozením centrálního nervového systému a substituční enzymatickou terapií typu 1 pro Gaucherovu chorobu. Je zřejmé, že v příštích 10 letech budou vyvinuty metody substituční enzymatické léčby pro všechny LBN, které nejsou doprovázeny poškozením centrálního nervového systému, a méně. definitivní jsou vyhlídky na genovou terapii. Existující a vyvíjející se metody kauzální terapie LBF však nebudou v blízké budoucnosti dostupné ruským pacientům. Hlavní roli v boji proti těmto závažným poruchám zdravotního postižení v Rusku, stejně jako v mnoha jiných zemích, hrají metody prevence..

Od roku 1982 v Centru lékařského a genetického výzkumu Ruské akademie lékařských věd na základě spolupráce s lékařskými a genetickými konzultacemi v zemi funguje program diagnostiky a prevence čela. Během implementace byla provedena přesná postnatální diagnostika 25 LBI u 445 pacientů ze 404 rodin a prenatální diagnostika u 107 plodů v 84 zatížených rodinách.

1. MPS typu I, Hurlerova nemoc. Mutantním enzymem je alfa-L-iduronidáza. V prvním roce života se projevuje kýly, hepatosplenomegalií, kraniofaciální dysmorfií (gargoilismus: tvar dolichocephalické / hydrocefalické / brachycefalické / scapocefalické lebky, vyčnívající čelní tuberkulózy, hypertelorismus, krátký nos se širokými nosními průchody, otevřená ústa, velký jazyk,. Dále, zpožděný vývoj psycho řeči, zakrnělý růst, časté infekce horních a dolních dýchacích cest, hlučné dýchání, ztráta sluchu, zákal rohovky, glaukom, hydrocefalus, kombinované srdeční vady, ischemická choroba srdeční, závažné skeletální změny (mnohočetná dysostóza: předčasná) uzavření stehů lebky, hypoplasie bederních obratlů, bederní kyfóza, dysplasie kostí pánevních a ramenních pletenin, hrudník, krátké a dlouhé trubkovité kosti, tuhost všech kloubů, kartáč ve formě „drápy tlapy“).

Hurler-Scheierova choroba (mutantní enzym - alfa-L-iduronidáza) - fenotyp střední závažnosti MPS typu I, charakterizovaný progresivními somatickými příznaky, včetně roztroušené dysostózy, s minimálními projevy intelektuální dysfunkce nebo normální inteligence, později projevy (3-8 let) a delší délka života.

Sheyeova choroba (mutantní enzym - alfa-L-iduronidáza) je mírná forma MPS typu I, charakterizovaná mírnými projevy mnohočetné dysostózy, srdečních vad, progresivní ztráty sluchu a zhoršeným zrakem (zákal rohovky, pigmentová retinopatie, glaukom), mírná kraniofaciální dysmorfie gargoilismus, syndrom karpálního tunelu s normálním růstem, normální inteligence, pozdní a pomalu se rozvíjející projevy příznaků (7-20 let). Autozomálně recesivní dědičnost.

2. MPS typu II, Hunterova choroba. Mutantní enzym - iduronatesul fatáza. Kontinuum klinických fenotypů lišících se závažností a načasováním manifestace jako u MPS typu I. Těžká forma se projevuje za 2-4 roky života, mírná - za 10-13 let. Klinický fenotyp MPS typu I a MPS typu II je velmi podobný. Fenotyp těžké formy MPS typu II je závažnější poškození centrálního nervového systému s pomalejší progresí somatických symptomů a nepřítomností zákalu rohovky. Mírná forma se vyznačuje minimálním poškozením intelektu nebo normální inteligence.

Unikátním příznakem u MPS typu II je specifická léze kožních oblastí (záda, horní končetiny, boční povrch stehna) - tuberozita připomínající oblázkovou pláž slonovinové barvy. Příznak není pozorován u všech pacientů. Typ recesivní dědičnosti spojený s X.

3. MPS typu III, Sanfilippo nemoc. Typ III A: mutantní enzym - heparan-N-sulfatáza; typ III B: mutantní enzym - alfa-N-acetylglukosaminidáza; typ III C: mutantní enzym - acetyl CoA: alfa-glukosaminid-acetyltransferáza; typ III O: mutantní enzym - N-acetylglucuosamin-6-sulfatáza. Klinický fenotyp je podobný pro všechny 4 typy a je charakterizován mírnými projevy mnohočetné dysostózy, gargoilismu a somatických anomálií, které jsou vlastní MPS typu I a typu II, v kombinaci se závažným poškozením centrálního nervového systému: hyperaktivita, agresivní chování, poruchy spánku, výrazné zpoždění ve vývoji psycho řeči, přechází do psychomotorické regrese. Podmínky projevu se liší od 2 do 6 let. Typ autozomálně recesivní dědičnosti.

4. MPS typu IV, Morkioova choroba. Typ IV A: mutantní enzym galaktóza tozo-6-sulfatáza; typ IV B: mutantní enzym - beta-D-galaktosidáza. Klinické fenotypy jsou podobné pro oba typy, ale v každém z nich se značně liší, čímž se vytváří kontinuum forem, které se liší závažností a načasováním projevu. Těžké formy se projevují ve věku 1-3 let s hallux valgus deformací kolenních kloubů, kyfózou, zpomalením růstu, zkrácením trupu a krku, kachní chůzí. Dále, skeletální anomálie postupují do vzorce výrazné spondyloepifysické dysplazie: trpaslík, kyfóza, hyperlordóza, skolióza, vejčitá deformita obratlů, hypoplasie dentoidního procesu 2 děložních obratlů, tendence k atlantoaxiální subluxaci a hypelopatie hypnózy pohyblivost velkých kloubů, deformace epifýz tubulárních copů, expanze metafáz, osteoporóza. Mezi další skeletální příznaky patří: zákal rohovky, srdeční vady, hepatomegalie, hypoplasie skloviny, kaz, ztráta sluchu. Mírné formy se vyznačují téměř normálním růstem, dysplázií kyčle, zákalem rohovky, odontoidní hypoplasií bez atlantoaxiální subluxace. U typu IV B je ve vzácných případech pozorována spolu se skeletální dysplázií psychomotorická a recese řeči, jako u GM1 gangliosidózy (viz níže). Typ autozomálně recesivní dědičnosti.

5. MPS typu VI, Maroto-Lamiova choroba. Mutantním enzymem je N-acetylgalaktosamin-4-sulfatáza. Kontinuum klinických forem, které se liší v závažnosti a načasování manifestace, nejvíce podobné MPS typu I, ale charakterizované normální inteligencí. Autozomálně recesivní dědičnost.

6. MPS typu VII, Sly nemoc. Mutantní enzym beta-D-glukuronid na. Kontinuum klinických forem lišících se závažností a délkou trvání manifestace, nejvíce podobné MPS typu I. Bylo popsáno šest případů velmi těžké novorozenecké formy, doprovázené kapkou a smrtí plodu. Autozomálně recesivní dědičnost.

1. ML II, onemocnění I-buněk. Mutantním enzymem je UDF-N-acetylglukosamin: lysozomální enzymy N-acetylglukosamin-1-fosfotransferáza, která se podílí na zpracování a transportu lysozomálních enzymů do lysozomů. Projevuje se v novorozeneckém věku kraniofaciálními anomáliemi typu gargoilismu, ztuhlostí kloubů v přítomnosti svalové hypotenze, vrozenou dislokací kyčle, zlomeninami, kýly, equinovarus deformitou nohou, vyjádřenou gingivální hyperplazií. Když je klinický fenotyp podobný Hurlerově chorobě, je zaznamenána jeho výraznější závažnost a rychlost progrese. Mentální retardace je obvykle závažná. Autozomálně recesivní dědičnost.

2. ML III, pseudo-Gurlerova polydystrofie. Mutantní enzym - viz ML II. Obvykle se projevuje ve věku 2-4 let se ztuhlostí kloubů. Klinický fenotyp je podobný středně pokročilým nebo mírným formám MPS typu I nebo MPS typu VI, ačkoli až 50% pacientů má mírný stupeň mentální retardace. Autozomálně recesivní dědičnost.

1. Alfa-mannosidóza. Mutantním enzymem je alfa-D-mannosidáza. Kontinova mysl je charakterizována závažností a délkou trvání projevů klinických fenotypů, které jsou podmíněně rozděleny na typ I (těžký) a typ II (lehký). Typ I se projevuje v 1. roce života a je charakterizován rychle se rozvíjející mentální retardací, hepatosplenomegalií, roztroušenou dysostózou, změnami v obličeji podle typu gargoilismu, ztrátou sluchu, katarakta, zákalem rohovky. Typ II se projevuje ve věku 1-4 let a je charakterizován pozdějším projevem mentální retardace, ztráty sluchu, mírnější roztroušené dysostózy, méně často - destruktivní synovitida, hydrocefalus, spastická paraplegie, pancytopenie. Autozomálně recesivní dědičnost.

2. Betta-manosidóza. Mutantním enzymem je beta-D-mannosidáza. Klinický fenotyp jednotlivých pacientů je velmi variabilní, projevuje se ve věku 1-6 let a zahrnuje mentální retardaci, časté infekce horních a dolních dýchacích cest. Byly také pozorovány křeče následované kvadriplegií, malými obličejovými dysmorfiemi a kostními abnormalitami, které se lišily od křečí s MPS, agresivního chování, angiokeratomu. Auto-som recesivní dědičnost typu.

3. Fukosidóza. Mutantním enzymem je alfa-L-fukosidáza. Kontinuum klinických fenotypů lišících se závažností a délkou trvání manifestace, rozdělené na typy I (těžké) a typu II (lehké). Typ I se projevuje ve věku 3-18 měsíců. a zahrnuje opožděný psychomotorický vývoj, progresivní mentální retardaci, zakrnělý růst, neurologické příznaky, mírné kraniofaciální dysmorfie typu gargoylismu, roztroušenou dysostózu, méně často hepatosplenomegalii, kardiomyelii, křeče, časté infekce, chloridy s vysokým potem. Typ II se projevuje ve věku 1-3 let a zahrnuje méně výrazné a pomalejší progresivní hlavní klinické příznaky typu I. Charakteristickým rysem typu II je angiokeratom. Autozomálně recesivní dědičnost.

4. Sialidóza. Mutantním enzymem je neuraminidáza. Rozlišují se klinické fenotypy - typy I a II a vrozené, infantilní a juvenilní formy se rozlišují v rámci typu II. Typ I se projevuje ve věku 8–25 let a je charakterizován těžkou myoklonální epilepsií, generalizovanými záchvaty, neuropatií, poklesem reflexů hlubokých šlach, makulární degenerací (příznak „třešňového kamene“) a slepotou. Vrozená forma typu II je charakterizována listovou a fetální smrtí nebo předčasností, neonatální ascites, otok obličeje, tříselné kýly, hepatosplenomegalie a mottling epifýzy. Kraniofaciální dysmorfismy typu gargoilismu, roztroušené dysostózy, splenohepatomegálie a mentální retardace jsou charakteristické pro infantilní a juvenilní typy typu II, které se liší závažností a délkou trvání projevu (0-12 měsíců, respektive 2-20 let). V juvenilní formě lze pozorovat epilepsii myoklonus a příznak „třešňové kosti“. Autozomálně recesivní dědičnost.

5. Aspartylglukosaminurie. Mutantním enzymem je aspartylglukóza minidáza. Projevuje se v 1. roce života s kýly, častými infekcemi, průjmem. Klinický fenotyp je charakterizován pomalu progresivní mentální retardací, mírnými rysy gargoilismu a roztroušené dysostózy, ochablými oblastmi kůže, retardací růstu, méně často - hepatomegálií, zakalením čočky, makroglosií, chraptivým hlasem, akné, přecitlivělostí kůže na sluneční paprsky, hyper-svalovou excitabilitou hypotenze, srdeční vady a angiokeratom. Autozomálně recesivní dědičnost.

6. Deficit N-acetyl galaktosaminidázy, Schindlerova nemoc. Mutantním enzymem je N-acetylgalaktosaminidáza. Rozlišujte mezi onemocněním typu I a typu II. Klinický fenotyp I. typu se projevuje ve 2. roce života s mírným zpožděním ve vývoji psychomotoru, který je rychle nahrazen psychomotorickou regresí, doprovázenou kortikální slepotou a hluchotou, spasticitou, myoklonovou epilepsií, konturami flexe, nedostatečnou reakcí na vnější podněty a postojem k odštěpení. Typ II se projevuje ve 2. dekádě difúzního angiokeratomu, který je kombinován s mírnou mentální retardací, mírnými rysy gargoilismu, periferní neuroaxonální degenerací. Autozomálně recesivní dědičnost.

1. Gangliosidóza G2 M2. Typ O: mutantní enzym - hexosaminidázy A a B, obsahující společnou beta podjednotku; typ B: mutantní enzym - hex-soaminidáza A; typ AB: mutantní protein - aktivátorový protein, solubilizující gangliosid G M2. Kontinuum klinických fenotypů lišících se závažností a načasováním manifestace, obvykle rozděleno na akutní, subakutní a chronické formy. Akutní nebo infantilní formy - Tay-Sachsova choroba, Sandhoffova choroba, deficit aktivátorového proteinu se projevuje podobným způsobem za 3-5 měsíců. myoklonické zášklby, progresivní slabost a hypotenze (přestanou držet hlavy, nesedí, nepřetáčejí se) a oslabují vizuální reakce. Když oftalmoskopie odhalí blanšírování makuly, je to příznak „bodů třešňového copu“. Po 8-10 měsících. je pozorována rychlá psychomotorická regrese, doprovázená polymorfními křečemi, nedostatečnou reakcí na životní prostředí a postojem k odštěpení. Subakutní formy se projevují za 2-10 let koordinačních poruch, ataxie. Dále se zvyšuje psychomotorická regrese, ztráta řeči a domácích dovedností, spasticita, křeče, rigidita mozku. Příznak „třešňové kosti“ je detekován pouze u některých pacientů, častěji - atrofie zrakových nervů

a retinopatie retinopatie. Věk manifestace chronických forem se od dětství do rané dospělosti velmi liší, stejně jako neurologické příznaky, v závislosti na převládající lézi mozku. V klinickém fenotypu může převládnout generalizovaná progresivní dystonie nebo spinocerebelární degeneze (atypická Friedreichova atypie) nebo onemocnění motorických neuronů (progresivní spinální svalová atrofie) nebo psychóza (hebefrenová schizofrenie). Všechny CM2 gangliosidózy se dědí autozomálně recesivně.

2. GM1 gangliosidóza. Mutantním enzymem je beta-D-galaktosidáza. Kontinuum klinických fenotypů lišících se závažností a délkou trvání manifestace, podmíněně rozdělené na infantilní (typ 1), pozdní infantilní / juvenilní (typ 2) a dospělé (typ 3). Typ 1 se projevuje v prvních měsících / dnech života letargickým sáním, úbytkem hmotnosti, méně často, ascitem a / nebo otoky končetin. Za 3-6 měsíců. hepatosplenomegalie, generalizovaná svalová hypotenze, hyperreflexie, křeče, symptom „třešňové kosti“ spolu s opacitou rohovky, optickou atrofií a edémem sítnice. U většiny pacientů se objevují rysy chrliče a roztroušené dysostózy. Typ 2 se projevuje ve věku 7 měsíců až 3 let s pomalejší progresí neurologických příznaků, které dominují klinickému obrazu. Příznaky „třešňového kamene“, visceromegalie, anomálie kostry a dysmorfie obličeje jsou vzácné. Mani festivaly typu 3 ve věku 3 až 30 let s poruchami chůze a řeči. Klinický fenotyp je charakterizován progresivní generalizovanou dystonií a malými deformitami páteře bez výrazného intelektuálního defektu, příznakem „třešňové kosti“ nebo dysmorphických rysů.

3. Galactosialidóza. Mutantní protein je protein, který stabilizuje beta-D - galaktosidázu a neuraminidázu. Kontinuum klinických forem lišících se závažností a délkou trvání manifestace, podmíněně rozdělené na časně infantilní, pozdní infantilní a juvenilní typy dospělých. Raný infantilní typ se projevuje za 0 až 3 měsíce. kapka plodu, novorozenecký edém, proteinurie, rysy gargoyleismu, tříselné kýly, teleagiektázie. Dále se spojuje a postupuje hepatosplenom gallia, opožděný vývoj psychomotoru, deformace skeletu (hlavně ve páteři), poškození orgánového zraku - zakalení rohovky a změny fundusu (od šedého disku zrakového nervu až po příznak "třešňové kosti"). Kardiomegálie se ztluštěním příček je také známo srdeční selhání. Pozdní dětský typ se projevuje ve věku 1-3 let se změnami v obličeji typu gargoyleismu, hepatosplenomegalie a mnohočetné dysostózy s primární lézí páteře. Typické příznaky této choroby jsou

progresivní kombinované srdeční vady, vodivé nebo smíšené ztráty sluchu, zakrnělý růst, svalová atrofie. Porážka orgánu na očích a centrálním nervovém systému je vzácná a špatně vyjádřená. Mladistvý typ se projevuje v širokém věkovém rozmezí - od 1 roku do 40 let, se změnami v obličeji, jako je gargoylismus, platyspondylie, neurologické příznaky: myoklonická epilepsie, generalizované záchvaty, cerebelární ataxie, progresivní mentální retardace, hyperreflexie, méně často - pyramidální symptomy. Různé oční příznaky jsou častěji představovány příznakem „třešňové kosti“ a zákalem rohovky, méně často bodovým katarakcí a barevnou slepotou. 50% pacientů má difúzní angiokeratom. Visceromegalie chybí. Typ autozomálně recesivní dědičnosti.

4. Deficit ceramidázy, Farberova lipogranulomatóza. Mutantním enzymem je ceramidáza. Kontinuum klinických forem lišících se závažností a načasováním manifestace, které se někdy dělí na 5 nebo dokonce 7 klinických typů. Klasická forma onemocnění se projevuje ve věku 2 týdnů. - 4 měsíce bolestivost a otok kloubů nebo „kůňský pláč“. Nemoc postupuje rychle, doprovázená bolestivostí pasivních pohybů, vícenásobnými flexi struktur a tvorbou subkutánních a submukózních uzlů. Jejich převažující lokalizací jsou klouby, záda hlavy, záda, nosní dírky, vnější ucho, ústa, hltan a hrtan, které jsou doprovázeny zhoršeným polykáním, dýcháním, nízko chraplavým pláčem po afonii, zvracením a častými respiračními infekcemi. Často jsou v plicích infiltráty, méně často - hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, granulomatózní poškození srdečních chlopní. Asi 50% pacientů má progresivní zpoždění ve vývoji psychomotoru, často dochází ke svalové hypotenzi a atrofii, méně často - hypo / areflexie. Někteří pacienti mají patologii zrakového orgánu ve formě symptomu „třešňového kamene“, katarakty nebo zákalu rohovky. Střední a mírné formy jsou charakterizovány pomalejší progresí a pokračují bez visceromegalie, plicních infiltrátů a postižení centrálního nervového systému. Jsou popsány atypické formy: 1) novorozenecký viscerál s masivní histiocytární infiltrací jater, sleziny, plic a brzlíku v nepřítomnosti nebo pozdním výskytu lipogranulomatózních uzlin a 2) progresivní neurologický stav s dominantní lézí centrálního nervového systému ve formě ataxie, třes, záchvaty, rigidita,, příznak „třešňového kamene“ se středním poškozením stehů a závažností lipogranulomatózních uzlů. Autozomálně recesivní dědičnost.

5. Nimann-Peakova choroba. Mutantní enzym - sfingomyelináza. Rozlišují se klinické fenotypy - typ A a typ B. Typ A nebo infantilní neuronální forma se projevuje v prvních měsících. život rozšířením úst, progresivní hepatosplenomegalií, mírnou lymfadenopatií a přítomností „pěnivých“ buněk v punkci kostní dřeně. Dále se objevuje mikrocytická anémie, která progreduje do pancytopenie, potíže s krmením, opakované zvracení, zácpa, retardace hmotnosti a růstu, svalová slabost a hypotenze, alveolární infiltrace a osteoporóza detekovaná radiologicky po 6 měsících. dochází ke zpoždění psychomotorického vývoje ve formě ztráty motorických funkcí, snížené inteligence, která postupuje ke spasticitě, rigiditě, nedostatečné reakci na životní prostředí. Přibližně 50% pacientů má příznak „třešňového kamene“. Kůže může mít žlutý nádech, u některých pacientů jsou na obličeji a horních končetinách pozorovány xantomy. Typ B nebo viscerální forma projevuje hepatosplenomegalii v raných letech života (může se snižovat s věkem) nebo dokonce v rané dospělosti. U nejtěžších pacientů se může rozvinout cirhóza, portální hypertenze a ascit. Klinicky významná pancytopenie (v důsledku hypersplenismu) může vyžadovat částečnou nebo úplnou splenektomii. Difuzní nebo nodulární alveolární infiltrace, detekovaná radiologicky v dětství, se může stát vážným problémem v pozdějším věku z důvodu narušené výměny plynů. Jsou popsány život ohrožující komplikace - bronchopneumonie a plicní srdce. Centrální nervový systém není zapojen do patologického procesu u typu B, ale výjimky jsou popsány ve formě cerebelární ataxie, mentální retardace a příznaku třešňové kosti. Autozomálně recesivní dědičnost.

6. Nimann-Peakova choroba, typ C. Mutantní protein není znám, podílí se na transportu cholesterolu (a případně dalších lipidů) v lysozomech. Klasický fenotyp se projevuje v dětství (5–8 let) s progresivní mentální retardací, různým stupněm hepatosplenomegalie, vertikální supranukleární oftalmoplegií (paréza pohledu nahoru). Postup neurologických příznaků: ataxie, dysartrie, dysfagie, psychomotorická regrese na spasticitu, rigidita, nedostatečná reakce na životní prostředí, méně často - psychózy v období puberty. Kromě klasického fenotypu jsou popsány i jiné formy. Více než 10% pacientů má fatální novorozenecké onemocnění jater, které vykazuje novorozeneckou cholestatickou žloutenku. U 30% pacientů se projevuje svalová hypotenze ve 2. roce života, zpomalení motorického vývoje, které postupuje do kataplexie s / bez narkolepsie a rigokinetického syndromu. Popsány jsou také případy, které se projevují v dospělosti ve formě pomalu progresivní demence, parézy pohledu a jiných neurologických příznaků. Autozomálně recesivní dědičnost.

7. Gaucherova choroba. Mutantním enzymem je beta-D-glukosidáza. Rozlišují se tři typy nemocí: typ 1 - non-neuronopatický, typ 2 - akutní neuronopatický a typ 3 - subakutní neuronopatický. Typ 2 se projevuje v kojeneckém věku často s oboustranným fixním strabismem nebo okulomotorickou apraxií, ale jsou popsány případy projevu ve formě kapky plodu. Dále se vyvíjejí a vyvíjejí hepatosplenomegalie a neurologické příznaky: hypertonicita svalů krku, doprovázená těžkou retroflexí krku, příznaky bulbarů, ztuhlost končetin, křeče a někdy i choreoathetoidní pohyby. Typ 3 se projevuje v širokém věkovém rozmezí, v průměru - za 1 rok s progresivní hepatosplenomegalií. Neurologické příznaky se projevují zpravidla s okulomotorickými poruchami, ale objevují se později a méně výrazněji než u typu 2. Ataxie a choreoathetoidní pohyby jsou jeho charakteristickými znaky. Nejběžnějším typem 1 je kontinuum fenotypů lišících se závažností a načasováním manifestace, kombinované s nepřítomností poškození centrálního nervového systému. Nejzávažnější formy se projevují v dětské masivní hepatosplenomegalii se závažnou dysfunkcí jater a sleziny, pancytopenie, krvácení, poškození skeletu, zpomalení růstu, plicní nedostatečnost v důsledku akutní infúze Gaucherových buněk (makrofágy s „pěnovou“ cytoplazmou). Poškození kostry může představovat osteoporóza, expanze kostní dřeně, lokální osteolýza, ischemická nekróza a skleróza, difúzní destrukce s převahou lokalizace v dlouhých kostech a obratlech. Nejmenší formy mohou být asymptomatické a za náhodných okolností se mohou objevit. Autozomálně recesivní dědičnost.

8. Metachromatická leukodystrofie. Mutantním enzymem je arylsulfatáza A. Kontinuum klinických fenotypů s různou závažností a délkou trvání projevu. Vrozený typ se projevuje od narození s generalizovanou slabostí, křečemi, cyanózou, apnoe. Pozdní dětský typ, nejčastější, se projevuje ve 2. roce života letargií a hypotenzí svalů nohou nebo všech končetin. Dále se vyvíjí vývojové zpoždění, ataxie, slabost, atrofie optických nervů. Existuje psychomotorická regrese se ztrátou řeči, progresivní spastickou tetraparézou. Mladistvý typ se ve věku 4–12 let projevuje zvýšenou ospalostí, slabostí, nepříjemným pohybem, poruchami chování a kognitivními funkcemi. Psychomotorické a řečové regrese rostou, atrofie zrakového nervu, pyramidální a extrapyramidové symptomy a spastická tetraparéza postupují. Dospělý typ se projevuje během puberty nebo později s poruchou emocionálních a intelektuálních funkcí: letargie, emoční labilita, zhoršená schopnost učení nebo profesionální práce. Dále, ataxie a atrofie optických nervů rostou s různou rychlostí, objevují se schizofrenické psychózy nebo deprese, někdy chronický alkoholismus, spastická tetraparéza postupuje. Autozomálně recesivní dědičnost.

9. Mnohočetný deficit sulfatázy. Mutantní protein není znám, zjevně kontroluje zpracování skupiny sulfatáz, jejichž aktivita je výrazně snížena. Klinický fenotyp se projevuje až do roku a je podobný fenotypu pozdní infantilní formy metachromatického

leukodystrofie, ale zahrnuje také příznaky MPS - gargoyleismus, roztroušená dysostóza, hepatosplenomegalie, hluchota - a příznak nedostatku steroidní sulfatázy - ichtyóza. Autozomálně recesivní dědičnost.

10. Krabbeova nemoc. Mutantní enzym - galaktocerebroside-beta-galak tosidáza. Kontinuum klinických fenotypů lišících se závažností a délkou trvání projevu. Klasický infantilní typ, projevuje se za 3-6 měsíců. zvýšená vzrušivost a přecitlivělost na vnější podněty. Zpoždění ve vývoji psychomotoru, kortikální slepota a hluchota, křeče, periferní neuropatie rychle postupují. Hypertus svalů končetin a hyperreflexie jsou nahrazeny letargií a hypotenzí. Počet popisů pozdních dětských forem s projevem 6 měsíců roste. - 3 roky, juvenilní formy s projevem 3 až 10 let a dospělé formy s projevem 10 až 35 let. Všechny tyto formy se vyznačují psychomotorickou regresí, vzrušivostí, progresivní ataxií, ztrátou zraku, pyramidálními příznaky, hemiparézou. Autosom bez recesivního typu dědičnosti.

11. Fabryho choroba. Mutantním enzymem je alfa-D-galaktosidáza. Kontinuum klinických fenotypů, které se liší v závažnosti a načasování projevu. Klasický typ se projevuje v dětství nebo adolescenci s periodickými krizemi těžké bolesti (někdy trvalého nepohodlí) na končetinách, angiokeratomu, hypohydrosy, charakteristického zakalení rohovky a katarakty. Progresi vaskulární patologie se projevuje také selháním ledvin, méně často - ischemií a srdečními záchvaty, přechodnými ischemickými záchvaty a mrtvicí. Porážka zrakového orgánu je vyjádřena a ovlivňuje rohovku, čočku, spojivky a sítnici. Zakalení rohovky ve formě zvlnění nebo prstového vzoru směřujícího od středu k okraji odhaluje štěrbinovou lampu. Šedý zákal je představován předními granulárními kapsulárními nebo subkapsulárními depozity a / nebo lineárními depozity jemnozrnného materiálu na zadní stěně nebo v její blízkosti. Na sítnici a spojivce se nachází tortuozita cév různých stupňů (aneuryzmatická expanze tenkostěnných žil). Atypické formy se vyznačují projevy u dospělých nebo starších lidí a jsou zastoupeny hlavně srdečními nebo kardiopulmonálními příznaky: kardioiomalií, hypertrofickou kardiomyopatií, plicní embolií. Projevy u heterozygotních žen jsou nejčastěji zastoupeny dystrofií rohovky, méně často angiokeratomem a ještě méně často acroparestézií (bolest končetin). Typ recesivní dědičnosti spojený s X.

12. Nedostatek saposinů. Mutantní proteiny jsou předchůdcem saposinů (prosaposin) nebo jeho produktů zpracování - saposin B a saposin C (aktivační proteiny, které solubilizují různé typy sfingolipidů). Deficit prosaposinu, doprovázený nedostatečností všech saposinů, které se z něj vytvářejí, se projevuje od narození kombinací příznaků spojených s Gaucherovou chorobou typu 2 a Farberovou chorobou: hyperkineze, patologické reflexy, generalizované klonické křeče, masivní hepatosplenomegálie, hrubý „kůňský“ křik, respirační úzkost syndrom. Nedostatek Saposinu B je charakterizován klinickými projevy juvenilní formy metachromatické leukodystrofie. Deficit Saposinu C je charakterizován klinickými projevy Gaucherovy choroby typu 3. Autosomálně recesivní dědičnost.

DALŠÍ LYSOSOMÁLNÍ CHOROBY AKUMULACE

1. Wolmanova choroba a choroba akumulace cholesterolu (BNEC). Mutantním enzymem je kyselá lipáza. Wolmanova nemoc se projevuje v prvních týdnech života s trvalým zvracením, nadýmáním, progresivní hepatosplenomegálií, steatorrhea a méně často s vodnatými stolicemi. Spojení progresivní anémie, trombocytopenie, akantocytózy, kalcifikace a nadledvin, výrazné zpoždění v časném vývoji. BNEC, mírnější forma onemocnění, se projevuje v širokém věkovém rozmezí (od 1 měsíce do 23 let) s hepatomegálií, která obvykle progreduje a vede k jaterní fibróze. Jiné příznaky jsou méně perzistentní a zahrnují splenomegálii, hyper-beta-lipoproteinémii a předčasnou aterosklerózu, méně často křečové žíly, potravinovou vodu, opakující se bolesti břicha, žloutenku s fibrilací, eozinovou větev. Autozomálně recesivní dědičnost.

2. Glykogenní choroba skladování, typ II, Pompeho choroba. Mutantním enzymem je alfa-D-glukosidáza. Kontinuum klinických fenotypů různé závažnosti a trvání projevu, rozdělených na infantilní, juvenilní a dospělou formu. Infantilní formy se projevují v prvních měsících. život s těžkou hypotenzí, kardiomegálií, rychle postupující slabostí a méně výraznou hepatomegálií. Navzdory slabosti svalů jsou svaly pevné a na dotek dokonce hypertrofické. Často vyjádřily potíže s výživou a poruchami dýchání v důsledku slabosti dýchacích svalů. Progresivní kardiopulmonální selhání. V některých formách je slabost kosterního svalu výrazně výraznější než slabost srdečního svalu. Juvenilní formy nebo „svalová varianta“ se vyznačují novějším projevem (dětství nebo dospívání), mírnějším průběhem a převládající lézí kosterního svalu. Hepatomegálie je mnohem méně častá, v ojedinělých případech - makroglosie a kardiomegálie. Formy pro dospělé se vyznačují projevem ve věku 20–50 let, pomalu progresivní proximální myopatií nebo příznaky respiračního selhání v nepřítomnosti kardioiomálie. Autozomálně recesivní dědičnost.

3. Syndrom glykoproteinů s nedostatkem sacharidů. Mutantní protein není znám, pravděpodobně se podílí na O-vazbě oligosacharidů na proteiny při tvorbě velké skupiny glykoproteinů. V kojeneckém věku se projevuje dysmorfickými rysy (vysoký nosní nos, velké uši, velká dolní čelist, převrácené bradavky), abnormality ve struktuře tukové vrstvy kůže (tukové polštářky, lipoatrofické pruhy) a patologie více systémů: dysfunkce jater, hypertrofická kardiomyopatie, perikardiální výpotek, srdeční tamponáda, opakující se stupor nebo kóma, mozkové příhody, mozkový infarkt, těžká infantilní olivopontocerebelární atrofie. V dětství se mozková ataxie a hypoplasie v kombinaci s mentální retardací, růstovou retardací, kostními abnormalitami, strabismem a degenerací sítnice spojují v období dospívání, periferní neuropatie a atrofie dolních končetin a později hypogonadismu. U každého pacienta nejsou nalezeny všechny příznaky. Autozomálně recesivní dědičnost.

4. Neuronální ceroidní lipofuscinóza (NLC).

V letech 1998-1999 V souvislosti s úspěchy molekulárně genetických a biochemických studií byla do skupiny LBN zařazena skupina nemocí dříve známých jako Battenova nemoc. Na základě věku nástupu se rozlišuje rychlost progrese, neurofyziologické a morfologické údaje, infantilní, pozdní infantilní, juvenilní a dospělé klinické formy nemoci, stejně jako poměrně velký počet atypických klinických forem, které kombinují 10-20% pacientů s NLC. V tomto zpravodaji jsou zvažovány pouze 3 formy NLC, u nichž je v laboratoři IBO vyvinuta post- a prenatální diagnostika..

NCL typu I. Dětská forma. Santavuori Haltiaova choroba. Mutantním proteinem je palmitoylproteinthioesteráza (PPT). Toto je jedna z nejzávažnějších forem NCL. Období normálního raného vývoje je velmi krátké. (Pouze 30% pacientů začíná chodit samostatně). Nemoc začíná 6 měsíců. - 1,5 roku (obvykle do jednoho roku). Normální časný vývoj je nahrazen psychomotorickou regresí, hypotenzí, křečemi a spojením myoklonů, progresivní pokles zraku přechází do úplné slepoty. Studie Fundus odhalují makulární degeneraci bez degenerace retinálního pigmentu. Nemoc postupuje rychle a po 1,5 roce se většina pacientů přestane pohybovat. Ve věku 1-3 let se děti stanou podrážděnými, jejich poruchy spánku. Smrt nastává ve věku 8-14 let. Autozomálně recesivní dědičnost.

NCL typ II. Pozdní dětská forma. Jansky-Billowského choroba. Mutantním proteinem je karboxypeptidáza necitlivá na pepstatin. Věk nástupu onemocnění se pohybuje od 2,5 do 4,5 roku, v průměru 3 roky. Po období normálního raného vývoje se objeví demence - nevratné křeče. Po 0,5-1,5 letech se spojí myoklonus a ataxie. Snížení zrakové ostrosti je pozorováno ve věku asi 3 let, což vede asi po 2,5 letech k úplné slepotě v důsledku makulární degenerace a degenerace pigmentu sítnice. Motorický vývoj postupně ustupuje, pacienti přestávají chodit, úplná nehybnost přichází na 3,5–5,5 roku a smrt - ve věku 10-15 let.

Atypické formy jsou představovány pozdějším nástupem nemoci, tvorbou slepoty (6–10 let) a pomalejším průběhem (smrt ve věku 24–43 let), které tvoří meziprodukt závažného klinického fenotypu mezi pozdní infantilní a juvenilní formou. Záchvaty začínají později a neovládají klinický obraz. Nemoc se může projevit buď kognitivními poruchami s následným rozvojem myoklonie a záchvaty, nebo cerebelárními a extrapyramidovými příznaky, demencí a záchvaty mezi 9 a 20 lety a doprovázet (nebo doprovázet) pozdějším vývojem slepoty. Popisuje formy projevené autismem, potíže s učením s následnou proměnlivou povahou progrese nemoci. Auto-som recesivní dědičnost typu.

NCL typ III. Juvenilní forma. Míra nemoci Batten-Vogt-Spire. Fenotypy nemoci jsou rozmanité a věk nástupu onemocnění se pohybuje od 4 do 10 let, průměrně 5 až 5,5 let. Průběh nemoci je progresivní. Onemocnění začíná snížením zrakové ostrosti, což vede k úplné slepotě po dobu 4-7 let. Progresivní demence se obvykle projeví po určité době (načasování se liší). Záchvaty se vyskytují ve věku 14–20 let a dřívější výskyt záchvatů koreluje se závažnějším průběhem a rychlou progresí. Motorické poruchy, které se objevují ve věku 1–18 let, jsou různé: extrapyramidové (rigidita, dystonie), pyramidální poruchy, ataxie, postupná regrese motorického vývoje. Po několika letech přestávají pacienti chodit. Myoklonus je méně běžný než u jiných forem NLC. Věk smrti se pohybuje od 10 do 43 let, což může být způsobeno typem mutace. Atypické formy jsou charakterizovány pozdějším nástupem nemoci, jejím pomalejším průběhem, který je někdy považován za chronický. Mohou být doprovázeni patologií sítnice, demencí a záchvaty. Je také popsána forma, která se projevuje jako porucha chování následovaná (po několika letech) nástupem neurologických symptomů ve formě motorických poruch (jako u NTL typu I a NTL typu II). Autozomálně recesivní dědičnost.

Magnetická rezonance mozku u NLC typu I, typu II, typu III odhaluje stejné změny: mozková a mozková atrofie, snížená hustota hmoty mozku v thalamu a bazálních gangliích. U NLC typu III se tyto změny vyskytují s trváním nemoci déle než 4 roky.

LÉČBA LYSOSOMÁLNÍCH AKUMULACÍCH

Až donedávna neměla léčba účinné léčby u pacientů s lysozomálními chorobami skladování (LBI). Tato znásilnění byla především paliativní.

Od 90. let začala klinická korekce LBF s pomocí prakticky bezpečné a účinné enzymatické substituční terapie (FZT). Princip FZT je založen na aktivaci mutantního enzymu zavedením enzymu s normální aktivitou do těla pacienta. Upravená forma enzymu pomáhá proniknout do buněk cílových tkání a katalyzuje hydrolýzu akumulačních substrátů. Protože poločas enzymu v buňce je několik desítek hodin, je nutné FZT provádět po celý život.

První etapou zavedení federálního zákona o fyzickém vývoji byl vývoj metody léčby Gaucherovy choroby. Lék, jehož jméno bylo definováno jako Ceredase, se začal účinně používat jako náhrada mutantního enzymu beta-glukocerebrosidázy. O něco později, s pomocí technologií genetického inženýrství, byl získán lék Cerezyme, který se také používal k léčbě Gaucherovy choroby. Farmakokinetické vlastnosti těchto léčiv jsou podobné. Oba modifikované formy glukocerebrosidázy katalyzují hydrolýzu glukocerebrosidů v makrofázích. Klinické studie s přípravkem Cerezyme prokázaly jeho vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem Ceredase. Dávkovací režim se volí individuálně podle klinických pozorování. Prvním výsledkem je zlepšení hematologických a viscerálních parametrů a pokračující léčba zastavuje vývoj onemocnění, snižuje závažnost kostních poruch a zlepšuje kvalitu života pacientů. Celosvětově dostává asi 2 000 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 intravenózně modifikovanou lidskou glukocerebrózu. Použití přípravku Cerezyme bylo zahájeno u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 3.

Od roku 1997 se v Rusku objevily první pozitivní zkušenosti s používáním enzymatické substituční terapie. Ošetření bylo prováděno pomocí Genzyme (Jensheim), USA-Ceredase (1997-98) a Cerezyme (od roku 1999). Od roku 1999 jsou touto technikou léčeni další tři pacienti. Omezené užívání drogy v naší zemi je způsobeno pouze vysokými náklady..

V současné době Genzyme dokončil klinické studie metod pro opravu Fabryho choroby (byl vyvinut rekombinantní lék Fabrazim). Ve stadiu klinických studií jsou metody pro korekci MPS 1, P, Pompeho choroby. Techniky a léky pro léčbu dalších IDF jsou ve vývoji.

Substituční terapie enzymem může výrazně zlepšit kvalitu života pacientů trpících některými IDF. Deset let zkušeností s léčbou Gaucherovy choroby.