Zásady pro léčbu cholestatických onemocnění jater

Je uvedena klasifikace a hlavní příčiny cholestázy, etiologie a patogeneze intrahepatické cholestázy, klinické projevy cholestázy. Zvažují se hlavní směry terapie, chirurgické léčby a nepůsobení léků na cholestázu a její pozitivity.

Byla prezentována klasifikace a hlavní příčiny cholestázy, etiologie a patogeneze intrahepatické cholestázy a klinické projevy cholestázy. Hlavní směry terapie, otevřené léčby a nemedikačního účinku na cholestázu a její důsledky.

Cholestáza (cholestáza; řecká chole bile + stasis standing) je míněna jako snížení nebo úplné zastavení odtoku žluči v důsledku porušení její tvorby, vylučování a / nebo vylučování. Patologický proces může být lokalizován v jakékoli oblasti od sinusoidální membrány hepatocytu po duodenální papilu.

Připomeňme, že k tvorbě žluči dochází v několika fázích: 1) zachycení z krve řady jejích složek (žlučové kyseliny, bilirubin, cholesterol atd.) Na úrovni bazolaterální membrány hepatocytů; metabolismus, jakož i syntéza nových složek a jejich transport v cytoplazmě hepatocytů; 2) sekreci žluči kanálikovou (biliární) membránou hepatocytů do žlučových kanálků; 3) další tvorba žlučových cest v žlučových cestách a nakonec ve střevě [3, 7].

Z funkčního hlediska znamená cholestáza pokles tubulárního proudu žluči, jaterní vylučování vody a organických aniontů (bilirubin, žlučové kyseliny). Při těžké cholestáze může dojít k „návratu“ látek do hepatocytů (a ve většině případů do krve), které by měly být vylučovány žlučí. V důsledku toho se hromadí žluč v hepatocytech a hypertrofovaných Kupfferových buňkách (tzv. Buněčná bilirubinostáza) a v rozšířených kanálech (canalicular bilirubinostasis). S extrahepatickou cholestázou se žluč nachází v rozšířených mezibuněčných žlučovodech (tvárná bilirubinostáza) a jaterním parenchymu v podobě „žlučových jezer“.

Cholestáza, která trvá několik dní, způsobuje potenciálně reverzibilní ultrastrukturální změny. Přetrvávající cholestáza se současným zánětem a reakcí pojivové tkáně vede k nevratné cholestáze a po měsících / letech k rozvoji biliární fibrózy a cirhózy.

Klasifikace a hlavní příčiny cholestázy. Existují extra- a intrahepatické cholestázy (tabulka 1). V prvním případě se jedná o obstrukční žloutenku, při které dochází k zablokování a / nebo mechanickému poškození extrahepatických žlučovodů. Intrahepatická cholestáza je způsobena narušením tvorby a transportu žluči v hepatocytech nebo poškozením intrahepatických žlučovodů (nebo kombinací těchto mechanismů) [6]. Intrahepatální cholestáza se dělí na intralobulární cholestázu, která je způsobena poškozením hepatocytů (hepatocelulárních) a tubulů (canalikulárních) a extralobulárních (dukulárních), což je spojeno s poškozením intrahepatálních žlučových cest [7]..

Patogeneze cholestázy během mechanické obstrukce je zřejmá a nevyžaduje podrobné posouzení..

Pokud jde o intrahepatickou cholestázu, její vývoj má multifaktoriální povahu. Jeho hlavní příčiny a vývojové mechanismy jsou uvedeny v tabulce. 2.

Jak je vidět z tabulky. 2, patogeneze intrahepatické cholestázy je multifaktoriální povahy:

  • porušení funkcí bazolaterálních, sinusových a kanalikulárních membrán. Tento jev může být založen na hepatobiliárních transportních poruchách, jako jsou mutace v transportních proteinových genech a získané dysfunkce transportních systémů, které způsobují poruchy canalikulární nebo cholangiocelulární sekrece;
  • změna ve složení a tekutosti plazmatických membrán hepatocytů ovlivňuje aktivitu enzymů a receptorů. Fluidita membrány je určena poměrem fosfolipidů k ​​cholesterolu. Snížená tekutost membrány je obvykle spojena s vysokým cholesterolem, který se vyskytuje s cholestázou léčiv (estrogeny, anabolické steroidy);
  • porušení hepatocytového cytoskeletu, které vede k vymizení mikrovil na apikálním povrchu hepatocytů, snížení kontraktility membrány kanálku a může také způsobit zvýšenou propustnost intracelulárních těsných spojení a vést k zpětnému toku žluči do sinusoidů [7]; detergentní účinek žlučových kyselin, jehož akumulace vede k poškození buněčných membrán, akumulaci cytosolického vápníku, aktivaci intracelulárních hydroláz a nekróze hepatocytů. Žlučové kyseliny inhibují regeneraci hepatocytů, aktivují fibrogenezi, indukují expresi antigenů třídy III hlavního histokompatibilního komplexu, což predisponuje k rozvoji autoimunitních lézí. Kromě toho přispívají k hromadění volných radikálů, které zase spouštějí aktivaci kaspáz, což nakonec vede k apoptóze biliárních epiteliálních buněk.

Všimněte si, že většina výše uvedených faktorů vede ke snížení aktivity S-adenosylmethylsyntetázy, v důsledku čehož je produkce S-ademethioninu přerušena. Ta zhoršuje průběh biochemických procesů v hepatocytech; u hepatocelulárních membrán se snižuje obsah fosfolipidů, snižuje se aktivita Na + -K + -ATPázy a dalších nosičových proteinů, což také ovlivňuje tekutost membrán, zachycování a vylučování žlučových složek. Buněčné zásoby thiolů a sulfátů (glutathion, taurin atd.) Jsou sníženy [1], které jsou hlavními detoxikačními látkami a mají také výrazný antioxidační účinek. Jejich nedostatek nakonec určuje cytolýzu hepatocytů s cholestázou jakékoli geneze [8]..

Klinické projevy cholestázy jsou stejné a nezávisí na etiologii a mechanismech jejího vývoje. Jsou způsobeny následujícími faktory: 1) snížení množství nebo absence žluči ve střevě; 2) nadměrný příjem žlučových prvků v krvi; 3) dopad žlučových složek na jaterní buňky a tubuly.

Hlavním klinickým příznakem cholestázy je svědění kůže, které není vždy nalezeno. Při kombinaci cholestázy se žloutenkou lze zaznamenat vhodnou barvu kůže, ztmavnutí moči a změnu barvy stolice. Na kůži pacientů lze kromě stop poškrábání (společníků svědivé kůže) pozorovat i další markery cholestázy: suchost, hyperpigmentace, xantomy a xantelasma. Dlouhodobá cholestáza doprovázená steatorrhea vede ke zhoršené absorpci tuků s vývojem nedostatku vitamínů rozpustných v tucích, nejčastěji se projevuje ve vývoji jaterní osteodystrofie.

S tvorbou biliární cirhózy se také objevují známky portální hypertenze a selhání jaterních buněk. Selhání jaterních buněk se rozvíjí v průměru 3–5 let po nástupu cholestatické žloutenky. U některých nemocí (jako je primární biliární cirhóza) může být portální hypertenze před tvorbou cirhózy před formováním presinusoidálního mechanismu.

Laboratorní diagnóza cholestázy je zaměřena na identifikaci složek žluči v krevním séru nebo na známky poškození kanalikulárních membrán hepatocytů nebo biliárního epitelu.

Laboratorními markery cholestázy jsou: alkalická fosfatáza (biliární isoenzym), leucinaminopeptidáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, 5'-nukleotidáza. Může také dojít ke zvýšení žlučových kyselin, bilirubinu, cholesterolu.

Zvažte hlavní směry terapie, chirurgické léčby a nelidových účinků na cholestázu a její důsledky.

Dietní terapie

Nedostatek žlučových solí ve střevním lumen diktuje stravovací vlastnosti cholestázy. Spolu s dostatečným příjmem bílkovin a kalorií se pacientům doporučuje omezit tuk na 40 g / den. V případě potřeby lze mastnou složku potravy doplnit enterálními směsmi obsahujícími triglyceridy se středním řetězcem, které se tráví a absorbují ve střevě, i když neexistují žlučové kyseliny. Steatorrhea určuje potřebu obohatit jídlo o vitamíny rozpustné v tucích a vápník (nebo další předpis ve formě léčiv) [6]. Existují doporučení, jak omezit spotřebu mědi, protože se hromadí během cholestázy v játrech, jsou však velmi kontroverzní.

Etiologické ošetření

Etiotropická terapie je určena pro omezený počet onemocnění jater, obvykle infekčních. Pokud mluvíme o převážně cholestatických onemocněních, pak je úspěch chirurgických zákroků zaměřených na dekompresi biliárního systému nepopiratelný.

Žlučová dekomprese

Jak laparoskopické, tak i laparotomické operace stále neztrácí svůj význam. S vývojem minimálně invazivních technologií postupně klesá frekvence „velkých“ operací. Objemová operace je ve skutečnosti vážnějším poškozením těla; Kromě toho u endoskopických metod zůstává možnost opakovaných, včetně minimálně invazivních zásahů. Proto naši evropští a američtí kolegové ve většině případů považují endoskopické metody léčby obstrukční žloutenky za metody první linie. S jejich pomocí je například možné vyřešit až 94% případů zablokování žlučovodů způsobených různými důvody.

Na klinikách, kde je prováděno velké množství endobiliárních intervencí (podle evropských studií více než 40 za rok), je procento komplikací výrazně nižší než v centrech, které provádějí méně manipulací.

Volba metody pro odstranění obstrukce žlučovodů závisí na příčině žloutenky. V zásadě lze rozlišit následující metody endoskopických výhod:

  • papillectomie (odstranění útvarů velké dvanáctníkové bradavky (BDS));
  • striktní pitva;
  • odstranění příčiny žloutenky (zubního kamene, parazitů, stentu);
  • striktní dilatace (balón, bougienage);
  • stentování (s plastovými nebo kovovými samoroztahovatelnými stenty);
  • fotodynamická terapie;
  • endo ultrasonografické (EUS) techniky (choledochostomie, wirsungostomie, cysta drenáž, absces).

Budeme analyzovat možnosti jednotlivých metod..

Papillektomie se používá pro benigní formace BDS, které způsobují zhoršený odtok žlučových cest nebo slinivky břišní nebo mají vysoké riziko malignity. Po odstranění BDS se provede stentování společného žlučovodu a hlavního kanálu slinivky břišní, aby se zabránilo otoku v ústech a rozvoji střevní sliznice [13, 16].

Přísná striktura se používá v případech, kdy je benigní zhoubné zúžení striktního nádoru umístěno v terminální části kanálů, ne vyšší než intramurální část. Ve skutečnosti se provádí endoskopická papilloscopicterotomy (EPST), která může být prováděna standardním způsobem, po předběžné disekci nebo ve formě suprapapilární choledochotomie. Pokud není možné kanylovat žlučovod přímo ústy, provede se předběžná disekce BDS z úst pomocí koncového (jehlového) papillotomu. Tato technika je nebezpečnější a obtížnější ji provádět, zejména pro začátečníky endoskopy.

V některých případech, když je zúžení na úrovni ústí BDS nebo jeho ampule, může horní část podélného ohybu nabobtnat. V těchto případech je vyčnívající část pitvaná bez přímého pitvávání úst BDS. Tato technika se nazývá suprapapilární choledochotomie..

Téměř jakákoli terapeutická manipulace žlučovodů, zejména pokud je plánováno opakování manipulací (například nahrazení stentů), začíná usnadněním následného přístupu, tj. Implementací EPST.

Někdy, nejčastěji s cholelitiázou, může být příčina žloutenky zcela odstraněna. Lithoextrakce může být provedena pomocí dostatečně velkého počtu endoskopických nástrojů. Je-li počet velký, je jeho předběžně provedeno jeho litotrypse. Exkluzivnější léčby choledocholitiázy zahrnují laserovou lithotrypse a elektrohydraulickou lithotrypse. Tyto techniky se používají během cholangioskopie. V rutinní klinické praxi se však zřídka používají kvůli vysoké složitosti a vysokým nákladům. Podle našich údajů lze endoskopicky extrahovat více než 96% kalkulů, dokonce i těch velkých. V dnešní době není velký počet kontraindikací pro provedení endoskopické litografie..

Hlístiny se mohou stát příčinou žloutenky. Provádění EPST, extrakce viditelných velkých parazitů a další léčení léčivem vede k léčbě tohoto onemocnění.

Pokud je zúžení umístěno nad intramurální částí společného žlučovodu, je nutné jeho rozšíření. K tomu se v endoskopii používají dvě metody: dilatace balónkem a popínavé rostliny. V závislosti na genezi zúžení může být její dilatace konečnou nebo postupnou léčebnou metodou. Ve většině případů, s benigními zúženími (zúžení choledocho-choledochální anastomózy, biliodigestivní anastomóza, po choledochtomii, ischemické zúžení u pacientů po transplantaci jater), je zapotřebí několik dilatačních sezení po dobu 1-2 let. Současně jsou mezi manipulacemi v oblasti zúžení nainstalovány dočasné endobiliární stenty, aby se zabránilo jejich zúžení.

Při maligních zúženích může být dilatace provedena jako stadium manipulace během stentování nebo fotodynamické terapie.

Stentování žlučovodů se provádí plastovými nebo nitinolovými stenty. Oba typy mají své výhody a nevýhody..

Plastové stenty jsou dostatečně rychlé po dobu 2–5 měsíců, aby se ucpaly silným obsahem žluči. Blokování stentu opět vede ke zvýšení žloutenky a rozvoji cholangitidy. Na druhé straně jsou tyto stenty snadno odstranitelné a mohou být nahrazeny novými. Rekanalizace plastových stentů je možná, ale není praktická.

Nitinolové (kovové) samoléčivé stenty jsou potažené a nepotažené. Tyto stenty mohou fungovat mnohem déle než plastové (až 1-2 roky), jejich odstranění a nahrazení jsou však mnohem obtížnější. Instalace samoléčebných stentů lze doporučit u pacientů s nepříznivou prognózou, jejichž délka života nepřesahuje 1 rok (metastatická léze jaterní brány, nefunkční nádory slinivky břišní a žlučovody). Další negativní stránkou nitinolových stentů jsou jejich vysoké náklady [17, 25, 27].

Fotodynamická terapie - metoda spočívající v intravenózním podání fotosenzibilizátoru, které se selektivně hromadí v tkáních nádoru. Výsledkem je, že se snížil objem vzdělávání, odstranilo se zablokování žlučovodů. Účinnost a bezpečnost této metody pro cholangiokarcinom byla prokázána [18, 24]. Tato technika je velmi časově náročná a nákladná, proto dosud nenašla široké uplatnění v klinické praxi v Ruské federaci.

S vývojem endoskopické ultrasonografie (EUS) se vyvíjejí také lékařské metody vpichu vyvinuté pod kontrolou endoskopického ultrazvuku. Abychom eliminovali obstrukční žloutenku, popisuje literatura metody choledocho- a cholestomie pod kontrolou endoskopického ESM. Metoda spočívá v propíchnutí dilatačních žlučovodů nebo žlučníku močovým měchýřem stěnou dvanáctníku nebo žaludku, po které následuje jejich stentování. Ve skutečnosti se tvoří biligestivní anastomózy.

Existují situace, kdy je choledoch vymáčknuta pankreatickou cystou. V tomto případě lze odvodnění cysty provést pod kontrolou ESM..

Stručný přehled endoskopických metod pro diagnostiku a léčbu obstrukční žloutenky ukazuje významný pokrok v tomto směru v posledních letech..

Patogenetická terapie

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Jediným obecně přijímaným léčivem pro léčbu většiny chronických cholestatických onemocnění je UDCA. Schopnost léčit cholestázu je považována za nejcennější vlastnost tohoto léku..

UDCA je konkurentem toxických žlučových kyselin během absorpce v tenkém střevě, jakož i na membráně hepatocytů a cholangiocytů. Předpokládá se, že pozitivní účinek UDCA na průběh chronické cholestázy je primárně spojen se snížením poškození cholangiocytů toxickými žlučovými kyselinami (potlačením jejich sekrece a snížením zásoby snížením jejich absorpce v ileu)..

Kromě toho UDCA stimuluje transport žlučových kyselin a organických aniontů v hepatocytech a cholangiocytech. Ovlivňuje řadu procesů spojených s proteiny transportéru hepatocytů: jejich transkripční regulace; začlenění do apikální membrány; fosforylace a defosforylace v místě působení; a také ovlivňuje procesy exocytózy (aktivací alfa proteinové kinázy závislé na vápníku) a expresi transportních systémů v biliárním epitelu (bikarbonátová choleréza).

Skutečný cytoprotektivní účinek UDCA na cholestázu je určen jeho schopností vytvářet dvojité molekuly interagující s lipofilními membránovými strukturami a integrovat se do buněčné membrány, zvyšovat odolnost proti toxickým účinkům hepatocytů, cholangiocytů a epiteliálních buněk gastrointestinálního traktu.

Imunomodulační vlastnosti UDCA jsou způsobeny hlavně snížením množství toxických žlučových kyselin, které během cholestázy indukují expresi HLA molekul třídy I a II na membránách hepatocytů a cholangiocytů, což přispívá k jejich rozpoznání s následnou destrukcí cytotoxickými T lymfocyty. Dlouhodobé podávání UDCA inhibuje expresi HLA antigenů na membránách hepatocytů a cholangiocytů, normalizuje aktivitu cytotoxických T lymfocytů, ovlivňuje expresi dipeptidylpeptidázy-4 a tvorbu interleukinu-2, snižuje zvýšený obsah eosinofilů a autoimunitní redukci IgM a autoprotilátky.

Inhibice apoptózy cholangiocytů a hepatocytů (primárně ovlivňující uvolňování cytochromu C z mitochondrií na cytosol a spouštění kaspázové kaskády) a antioxidačních vlastností, změna metabolismu prostaglandinů a mastných kyselin a účinek na regeneraci jater mohou sloužit jako další mechanismy expozice UDCA..

Antifibrotický účinek UDCA je způsoben snížením obsahu aktivátorů fibrogeneze a přímou inhibicí aktivity hvězdicových buněk. Účinek UDCA na indukci cytochromu CYP3A4 má být důležitý pro metabolismus žlučových kyselin a mnoha xenobiotik [2, 5].

Rozmanitost účinků UDCA určuje významné snížení progrese fibrózy u řady onemocnění jater.

Nejpřesvědčivěji prokázaný pozitivní účinek UDCA u tak skutečně cholestatického onemocnění, jako je primární biliární cirhóza. Kombinovaná analýza francouzských, kanadských a severoamerických kohort pacientů s 2–4letým sledováním ukázala snížení úmrtnosti a potřebu transplantace jater u skupin se středně závažným a závažným průběhem nemoci [34]. Barcelonská studie se 192 pacienty, kteří dostávali UDCA po dobu 1,5–14 let, ukázala, že přežití respondentů na UDCA (odpověď byla hodnocena podle úrovně redukce alkalické fosfatázy) byla vyšší než předpovídaná Mayo prediktivním modelem a odpovídala populaci [33]..

Dávka UDCA 13–15 mg / kg / den pro většinu cholestatických onemocnění má výhodu v biochemické odpovědi a náklady ve srovnání s nízkými a vysokými dávkami [10]. Výjimkou je cystická fibróza, kdy se doporučují dávky 20–30 mg / kg / den [19]. Pro primární sklerotizující cholangitidu nejsou doporučené dávky definovány..

Existují důkazy o pozitivním účinku UDCA na cholestázu léčiv, a to i díky jednomu z nejčastěji působících léků na hepatotoxicitu - amoxicilin / klavunát [28]..

Evropská asociace pro studium onemocnění jater (EASL, 2009) při léčbě cholestatických onemocnění doporučuje povinné jmenování UDCA jako základní terapie u řady onemocnění jater: primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, cystická fibróza, progresivní familiární cholestáza typu (PFIC 3), těhotná intrahepatální cholestáza a diskutuje její účel v drogové cholestáze a benigní rodinné cholestáze.

V Rusku dosud chybí původní droga UDCA - Urso (Japonsko). V této situaci by se při výběru generických léků, které jsou široce zastoupeny na domácím farmaceutickém trhu, měl jeden řídit především poměrem cena / kvalita. Podle našich klinických dojmů není domácí přípravek UDCA Urdox, který se objevil v posledních letech, nižší než generické formy dříve registrované v naší zemi..

S-adenosyl-L-methionin (SAMe) se také používá u řady onemocnění jater jako antololestatikum. Jeho účast na sulfatačních procesech, včetně žlučových kyselin a taurinu, vede ke snížení množství toxických volných žlučových kyselin, což zlepšuje jejich eliminaci z hepatocytů a přispívá k jejich eliminaci ledvinami. Účast na syntéze strukturálních proteinů a fosfolipidů zajišťuje stabilizaci buněčných membrán a mitochondrií a tím zlepšuje fungování transportních systémů. Existují experimentální důkazy, že SAMe snižuje apoptózu indukovanou žlučovými kyselinami, i když v menší míře než UDCA [12]..

Účinnost SAMe byla prokázána u pacientů s chronickou cholestázou různého původu [20, 21]. V randomizovaných klinických studiích prokázal schopnost zvýšit délku života pacientů s alkoholickou cirhózou [30]. EASL (2009) diskutuje o jeho použití při intrahepatální cholestáze těhotných žen jako léku druhé linie. V experimentálních studiích SAMe zabránil estrogenem indukované cholestáze. Randomizovaná studie [32], která zahrnovala 72 pacientů se psoriázou, prokázala schopnost SAMe zabránit hepatotoxickým účinkům cyklosporinu A, který inhibuje transport žlučových kyselin a snižuje biliární glutathion. Antidepresivní účinek SAMe je určen zvýšením hladin serotoninu, což může přiblížit účinky sertralinu použitému pro svědění kůže vyvolané cholestázou..

Glukokortikosteroidy (GCS) snižují hladiny bilirubinu v hepatocelulární žloutence (test prednisonu), ale neovlivňují samotnou cholestázu. Jejich podávání může zmírnit příznaky, jako je svědění kůže. Současně užívání kortikosteroidů vede k prudkému snížení hustoty minerálů v kostech, ke zvýšení rizika osteoporózy a ke zvýšení rizika dalších nežádoucích účinků.

Kortikosteroidy se proto doporučují pro omezený počet cholestatických onemocnění, u nichž má hlavní patogenetický účinek imunosuprese (IgG4-cholangiopatie, autoimunitní hepatitida).

Agonisté jaderných receptorů. V roce 2011 byla vyhlášena úspěšnost druhé fáze klinického hodnocení nové skupiny léčiv, kyseliny obeticholové (kyselina obeticholová (INT-747)), která je agonistou receptorů farnesoidu X (receptor Farnesoid X (FXR)). Monoterapie tímto lékem u 59 pacientů s primární biliární cirhózou po dobu 12 týdnů vedla ve srovnání s placebem k významnému snížení alkalické fosfatázy. Toto je nejpravděpodobnější kandidát na nový účinný lék v léčbě primární biliární cirhózy..

Transplantace jater zůstává jedinou metodou léčby pacientů s progresivním průběhem nemoci a rozvojem dekompenzace nebo malignity jater. V časných stádiích chronických cholestatických onemocnění lze jako indikaci pro zařazení do čekací listiny považovat deaktivující slabost, rezistentní svědění kůže, těžkou osteoporózu..

Léčba extrahepatických projevů

Hlavními extrahepatickými projevy cholestázy jsou únava a svědění.

Svědění kůže. Evropské a americké asociace s onemocněním jater jsou jednomyslné ve výběru léků pro léčbu cholestatického svědění kůže [19, 29].

Řada I: sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin - 4 g 4krát denně).

Linie II: rifampicin (150-300 mg / den s možným zvýšením dávky na 600 mg / den).

Linie III: perorální antagonisté opiátů (naltrexon 50 mg / den).

IV linie: sertralin (75–100 mg / den).

Doporučení EASL zdůraznila, že v případě neúčinnosti těchto léků lze použít experimentální metody léčby a diskutovat o otázce časné transplantace jater..

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin) se používají po mnoho desetiletí, ačkoli, stejně jako u většiny „starých“ drog, neexistuje žádná důkazy pro jejich použití. V Ruské federaci bohužel v posledních letech bohužel neexistuje žádný cholestyramin..

Rifampicin je induktor těhotných X receptorů, které regulují biosyntézu, detoxikaci a transport toxických žlučových kyselin, proto může mít rifampicin s cholestázou nejen symptomatický, ale i patogenetický účinek. Účinnost rifampicinu přetrvává při dlouhodobém užívání (2 roky) [11]. Případy hepatotoxicity rifampicinu u cholestatických onemocnění jater jsou relativně vzácné [11]. Jeho účel však vyžaduje povinné biochemické monitorování jaterních parametrů [28]..

Orální antagonisté opiátů (naltrexon) pravděpodobně ovlivní pruritus snížením opioidergní neurotransmise a Sertralin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je považován za ovlivňující vnímání pruritu [15]..

Antihistaminika, fenobarbituráty a ondansetron se již nedoporučují k léčbě cholestatického svědění kvůli nízké účinnosti a vedlejším účinkům..

Jiné možné způsoby zastavení svědění zahrnují mimotelové techniky: dialýza albuminu, plazmaferéza.

Fyzioterapie: ultrafialové záření po dobu 9–12 minut denně může v některých případech snížit svědění kůže a hyperpigmentaci [6]..

Únava, která se zvyšuje s progresí nemoci, je jedním z důležitých problémů řady cholestatických chorob. Neexistuje žádná specifická terapie pro její léčbu..

Za účelem snížení únavy doporučuje EASL léčbu doprovodných stavů (hypothyreóza, anémie, cukrovka, deprese), vyloučení faktorů přispívajících k autonomní dysfunkci a poruch spánku (nadměrné předepisování antihypertenziv, večerní užívání kofeinu), použití metod psychologické podpory [19]..

Použití modafinilu (analeptika, původně vyvinutého pro léčbu narkolepsie), používaného v pilotních studiích pro léčbu únavy při primární biliární cirhóze, se jeví jako slibné [23]..

Léčba komplikací chronické cholestázy

Specifickou komplikací chronických cholestatických onemocnění je nedostatek vitamínů rozpustných v tucích a osteoporóza.

Osteoporóza. Prevence osteoporózy zahrnuje především vyloučení dalších rizikových faktorů pro její vývoj (kouření, nízká fyzická aktivita atd.), Hormonální substituční postmenopauzální ženy.

Tradičně se v chronické cholestáze doporučuje neustálé používání přípravků obsahujících vápník (1 000–1 200 mg / den) a vitamín D (400–800 IU / den), ačkoli jejich účinnost nebyla prokázána EASL [19]. Při těžké bolesti kostí může být účinné parenterální podávání glukonátu vápenatého v dávce 15 mg / kg denně [6]..

S rozvojem těžké osteoporózy a ještě více spontánních zlomenin se bisfosfonáty, zejména Alendronát, doporučují, pro jejichž účinnost existuje dostatečná důkazní základna [37]. Existují údaje o použití parenterálních bisfosfonátů. Výsledky použití fluoridu sodného a selektivního modulátoru estrogenových receptorů raloxifenu pro hepatogenní osteoporózu jsou omezené a protichůdné.

Nedostatek v tucích rozpustných vitamínů. Předepisování vitamínu D je považováno především za prevenci osteoporózy. Orální podávání vitamínů A, E a K se zpravidla doporučuje s klinicky výraznou steatorrhea nebo se snížením jejich koncentrace v krvi [19]. Parenterální formy vitaminu K jsou předepsány pro prevenci krvácení (například při invazivních postupech proti cholestáze) [19].

Závěrem říkáme, že hluboké pochopení mechanismů rozvoje cholestázy a identifikace jejích příčin může sloužit jako klíč v terapeutické a / nebo chirurgické taktice této kategorie pacientů..

Literatura

  1. Ivashkin V.T., Bueverov A.O. Autoimunitní onemocnění jater v praxi lékaře. M.: Vesti, 2001,102.
  2. Nadinskaya M. Yu. Studium použití kyseliny ursodeoxycholové v hepatologii z pohledu medicíny na základě vědeckých důkazů // Consilium Medicum. 2003. V. 5. č. 6. P. 318–322.
  3. Podymova S.D. Jaterní choroby. M.: Medicine, 1998. 704 s.
  4. Podymova S. D. Intrahepatická cholestáza: patogeneze a léčba z moderní perspektivy // Consilium Medicum. 2004.6 (2). S. 3-6.
  5. Potyazhenko M. M., Nevoyt A. V. Servisní hepatoprotektivní terapie kyselinou ursodeoxycholovou // Zdraví Ukrajiny, 2007. Č. 18. P. 68–71.
  6. Sherlock Sh., Dooley J. Onemocnění jater a žlučových cest: Praktické. ruce: Per. z angličtiny Ed. Z. G. Aprosina, N.A. Mukhina. M.: GEOTAR-medicine, 1999.864 s.
  7. Yakovenko E.P. Porušení tvorby žlučů a metody jejich korekce // Consilium Medicum. 2002. Extra vydání. S. 3-5.
  8. Yakovenko E.P., Grigoryev P.Ya., Agafonova N.A., Yakovenko A.V. Intrahepatická cholestáza - od patogeneze po léčbu // Cvičení. doktor. 1998. No. 13. P. 20–23.
  9. Anderson J. M. Leaky + Sunetion a Cholestas: těsná korelace // Gastroenterologie. 1996. V. 110. P. 1662–1665.
  10. Angulo P., Dickson E. R., Therneau T. M. a kol. Porovnání tří dávek kyseliny ursodeoxycholové při léčbě primární biliární cirhózy: randomizovaná studie // J. Hepatol. 1999. V. 30. No. 5. P. 830–835.
  11. Bachs L., Pares A., Elena M. a kol. Účinky dlouhodobého podávání rifampicinu u primární biliární cirhózy // Gastroenterologie. 1992. V. 102, č. 6. P. 2077–2088.
  12. Benz C. Angermuller S., Kloters-Plachky P., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Vliv S-adenosylmethioninu na taurourodeodeoxycholovou kyselinu na apoptózu žlučové kyseliny a cytolýzu v hepatocytech potkanů ​​// Eur. J. Clin. Investovat. 1998.V. 28 (7). P. 577-583.
  13. Boix J., Zuniga V. L., de Vega Moreno V., Domenech E., Gassull M. A. Endoskopická resekce amputovaných nádorů: 12letá revize 21 případů // Surg. Endosc. 2009. V. 23. P. 45–49.
  14. Bianci G., Bugianesi E., Ronchi M. a kol. Kinetika glutationu u normálního člověka au pacientů s jaterní cirhózou // J. Hepatol. 1997. V. 26 (3). S. 606–613.
  15. Browning J., Combes B., Mayo M. J. Dlouhodobá účinnost sertralinu jako léčby cholestatické pruritus u pacientů s primární biliární cirhózou // Am. J. Gastroenterol. 2003. V. 98. P. 2736–2741.
  16. Cheng C., Sherman S., Fogel E. L., McHenry L., Watkins J. L., Fukushima T., Howard T. J., Lazzell-Pannell L., Lehman G. A. L. Endoskopická snare papilektomie pro nádory duodenálních papil // Gastrointestinální. Endosc. 2004. V. 60. S. 757–764.
  17. Davids P. H., Groen A. K., Rauws E. A. a kol. Randomizovaná zkouška samorozšiřujících se kovových stentů proti polyethylenovým stentům pro distální maligní biliární obstrukci // Lancet. 1992. V. 340. P. 1488.
  18. Dumoulin F. L., Gerhardt T., Fuchs S. et al. Fáze II studie fotodynamické terapie a kovového stentu jako paliativní léčby neresekovatelného hilarního cholangiokarcinomu // Gastrointestinální. Endosc. 2003. V. 57. P. 860.
  19. EASL. Pokyny pro klinickou praxi: Léčba cholestatických onemocnění jater // Journal of Hepatology. 2009. V. 5. P. 237–267.
  20. Fiorelli G. S-Adenosylmethionin v léčbě intragepatické cholestázy chronického onemocnění jater: terénní pokus // Aktuální terapeutický výzkum. 1999.V. 60 (6). P. 335–348.
  21. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Orální S-adenosylmethionin v symptomatické léčbě intrahepatální cholestázy. Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie // Gastroenterologie. 1990. V. 99 (1). Str. 211–215.
  22. Fumex F., Coumaros D., Napoleon B. et al. Podobný výkon, ale vyšší míra cholecystitidy u zakrytých biliárních stentů: vyplývá z prospektivního multicentrického vyšetření // endoskopie. 2006. V. 38. P. 787.
  23. Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M. Modafinil v léčbě oslabující únavy při primární biliární cirhóze: klinická zkušenost // Dig. Dis. Sci. 2009.V. 54 (10). P. 2242-2246.
  24. Harewood G. C., Baron T. H., Rumalla A. et al. Pilotní studie k posouzení výsledků pacienta po endoskopické aplikaci fotodynamické terapie u pokročilého cholangiokarcinomu // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 20. P. 415.
  25. Hintze R. E., Abou-Rebyeh H., Adler A. a kol. Jednostranně umístěné endoskopické umístění stentu pro klatskinové nádory řízené cholangiopancreatografií s magnetickou rezonancí // Gastrointestinální. Endosc. 2001. V. 53. P. 40.
  26. Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T. et al. Prospektivní randomizovaná studie „zakrytých“ versus „odkrytých“ diamantových stentů pro správu distální maligní biliární obstrukce // Gut. 2004. V. 53. P. 729.
  27. Kaassis M., Boyer J., Dumas R. a kol. Plastové nebo kovové stenty pro zhoubné zúžení společného žlučovodu? Výsledky randomizované prospektivní studie // Gastrointestinální. Endosc. 2003. V. 57. P. 178.
  28. Katsinelos P., Vasiliadis T., Xiarchos P. et al. Kyselina ursodeoxycholová pro léčbu amoxicilin-klavulanát draslíkem indukované intrahepatální cholestázy: hlášení dvou případů // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 12. P. 365–368.
  29. Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. Primární biliární cirhóza // Hepatologie. 2009. V. 50 (1). P. 291-308.
  30. Mato J. M., Camara J., de Fernandez P. J., Caballeria L., Coll S., Caballero A. et al. S-adenosylmethionin v alkoholické jaterní cirhóze: randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie // J. Hepatol. 1999. V. 30. P. 1081-1089.
  31. Nam Q. N., Kenneth F. B., Janak N. S. Cholangioskopie a pankreatoskopie // Gastrointestinální endoskopie. 2009. V. 70 (6).
  32. Neri S., Signorelli S. S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., Cilio D., Malaguarnera M. Role ademetioninu (S-adenosylmethionin) v cyklosporinem indukované cholestáze // Klinické Drug Investigation. 2002. V. 22. P. 191–195.
  33. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Dlouhodobé účinky kyseliny ursodeoxycholové na primární biliární cirhózu: výsledky dvojitě zaslepené řízené multicentrické studie // J. Hepatol. 2000 V. 32 (4). S. 561-566.
  34. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K. a kol. Kombinovaná analýza randomizovaných kontrolovaných studií s kyselinou ursodeoxycholovou u primární biliární cirhózy // Gastroenterologie. 1997. V. 113 (3). P. 884–890.
  35. Princ M. I., Burt A. D., Jones D. E. Hepatitida a jaterní dysfunkce s rifampicinovou terapií pruritu v primární biliární cirhóze // Gut. 2002. V. 50 (3). P. 436–439.
  36. Terg R., Coronel E., Sorda J. a kol. Účinnost a bezpečnost perorální léčby naltrexonem pro pruritus cholestázy, zkřížená, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie // J. Hepatol. 2002. V. 37 (6). P. 717–722.
  37. Zein C. O., Jorgensen R. A., Clarke B., Wenger D. E., Keach J. C., Angulo P., Lindor K. D. Alendronát zlepšuje hustotu minerálů v kostech u primární biliární cirhózy: randomizovaná placebem kontrolovaná studie // J. Hepatol. 2000. V. 32. P. 561–566.

A. Yu Baranovsky *, doktor lékařských věd, profesor
K. L. Reichelson *, kandidát na lékařské vědy, docent
N.V. Semenov *, kandidát na lékařské vědy, docent
EG Solonitsin **, kandidát na lékařské vědy

* GBOU VPO SZGMU je. I. I. Mechnikov, Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska,
** Státní klinická nemocnice FSBI č. 122 pojmenovaná po L. G. Sokolova FMBA Ruska, St. Petersburg

Cholestáza - příznaky

Lékařské odborné články

Mezi hlavní příznaky cholestázy (akutní i chronické) patří svědění kůže a malabsorpce. Při chronické cholestáze je pozorováno poškození kostí (jaterní osteodystrofie), depozity cholesterolu (xanthomy, xantelasma) a pigmentace kůže v důsledku hromadění melaninu. Na rozdíl od pacientů s hepatocelulárním onemocněním jsou slabost a únava netypické. Objektivní vyšetření jater je zpravidla zvětšeno, s hladkým okrajem, zhutněným, bezbolestným. Splenomegálie není charakteristická, pokud není přítomna biliární cirhóza a portální hypertenze. Výkaly zbarvené.

Svědění kůže a žloutenka

S velmi výrazným porušením vylučovací funkce hepatocytů se objevuje svědění kůže a žloutenka.

Svědění kůže cholestatickým syndromem je způsobeno pruritogeny syntetizovanými v játrech a také endogenními sloučeninami opiátů, které působí na centrální neurotransmiterové mechanismy. Určitou roli ve vzhledu svědění kůže hraje pravděpodobně akumulace žlučových kyselin v krvi a jejich podráždění nervových zakončení kůže. Neexistuje však žádná přímá přímá korelace mezi intenzitou svědění a hladinou žlučových kyselin v krvi. Svědění kůže syndromem cholestázy může být velmi výrazné, až bolestivé, způsobuje podráždění pacientů, narušuje spánek, neustále škrábe. Na kůži je určeno více škrábanců, otěry, které se mohou nakazit, kůže zhoustne, vyschnou (k tomu přispívá nedostatek v tucích rozpustného vitamínu A, jehož absorpce je narušena během cholestázy).

Předpokládá se, že svědění kůže cholestázou je způsobeno sloučeninami, které se normálně vylučují do žluči a případně se syntetizují v játrech (což se projevuje zmizením svědění v terminálním stadiu selhání jater). Příjem cholestyraminu je účinný, avšak lék má schopnost vázat mnoho sloučenin, což neumožňuje izolovat konkrétní látku zodpovědnou za vývoj svědění.

Zvýšená pozornost je věnována sloučeninám, které mohou způsobit svědění kůže působením na centrální neurotransmiterové mechanismy. Data z experimentálních studií na zvířatech a výsledků testů na lécích naznačují roli endogenních opioidních peptidů ve vývoji svědění. Zvířata s cholestázou vykazují stav analgezie v důsledku akumulace endogenních opiátů, které lze eliminovat naloxonem. Závažnost svědění u pacientů s cholestázou se při léčbě naloxonem snižuje. Antagonista receptoru ondansetron 5-HT3-serotoninu také snižuje svědění u pacientů s cholestázou. Je zapotřebí dalšího výzkumu patogeneze svědění a hledání účinných a bezpečných metod pro boj s tímto bolestivým, někdy oslabujícím příznakem cholestázy..

Žloutenka se může objevit současně s cholestázou a někdy se připojí později. Hlavní příčinou žloutenky je porušení vylučování bilirubinu a jeho vstupu do krve. Nadbytek bilirubinu v krvi způsobuje odpovídající zabarvení kůže. U syndromu dlouhodobé cholestázy může žloutenka získat zelenkavý nebo tmavý olivový odstín. Pokud hladina bilirubinu v krvi je 50 μmol / l a vyšší, zpravidla se objeví znatelná žlutá barva kůže a viditelných sliznic..

Ve vzácných případech nemusí být při tak zvané disociované cholestáze narušeno vylučování bilirubinu a žloutenka chybí..

Xantomy kůže

Kožní xantomy jsou poměrně častým a charakteristickým znakem cholestázy. Xantomy jsou ploché nebo mírně zvýšené žluté kožní útvary s měkkou konzistencí. Obvykle se nacházejí kolem očí (v oblasti horního víčka - xanthelasmy), v palmových záhybech, pod prsními žlázami, na krku, hrudi a zádech. Xantomy ve formě hlíz mohou být umístěny na extenzorovém povrchu velkých kloubů v hýždích. Možná dokonce poškození nervů, šlach šlach, kostí. Xantomy jsou způsobeny retencí lipidů v těle, hyperlipidémií a ukládáním lipidů v kůži. Xantomy se obvykle objevují s hypercholesterolémií vyšší než 11 mmol / l a existují po dobu 3 měsíců nebo déle. Když jsou odstraněny příčiny cholestázy a hladiny cholesterolu jsou normalizovány, xantomy mohou zmizet.

Kožní xanthomy se vyvíjejí úměrně hladině lipidů v séru. Vzhledu xantomů předchází prodloužené (nad 3 měsíce) zvýšení hladiny cholesterolu v séru o více než 11,7 μmol / l (450 mg%). Xantomy zmizí s rozlišením cholestázy a normalizací cholesterolu nebo v terminálním stadiu selhání jater.

Výkaly Acholia a steatorrhea

Při syndromu cholestázy se stolice zbarví do bílé (acholy), což je způsobeno nepřítomností stercobilinogenu v ní, který se netvoří v tlustém střevě kvůli absenci žluči do dvanáctníku. Současně je narušena absorpce tuků v tenkém střevě (v důsledku nedostatku žlučových kyselin), což vede k steatorrhea („tuková stolice“).

Steatorea je způsobena nedostatečným obsahem žlučových solí ve střevním lumenu, nezbytným pro vstřebávání tuků a vitamínů rozpustných v tucích A, D, K, E a odpovídá závažnosti žloutenky. Nedochází k dostatečnému micelárnímu rozpouštění lipidů. Stolička se stává tekutou, mírně zbarvenou, objemnou, okouzlující. Podle barvy výkalů lze posoudit dynamiku obstrukce žlučových cest (úplné, přerušované, vyřešení)..

Výrazná a dlouhotrvající zhoršená absorpce tuků přispívá k rozvoji hubnutí.

Nedostatek vitamínů rozpustných v tucích

Při syndromu cholestázy je absorpce tuků rozpustných v tucích A, D, E, K narušena a objevují se klinické příznaky odpovídající hypovitaminózy.

Nedostatek vitamínu D vede k rozvoji tzv. Jaterní osteodystrofie. To je také usnadněno současným narušením absorpce vápníku ve střevě. Jaterní osteodystrofie se projevuje poškozením kostí, vývojem difuzní osteoporózy, která se vyznačuje bolestí v kostech, páteři, snadno se vyskytujícími zlomeninami kostí, zejména žeber, kompresními zlomeninami páteře.

Vývoj osteoporózy zahrnuje nejen nedostatek vitamínu D a zhoršenou absorpci vápníku ve střevech, ale také faktory jako nadprodukci parathormonu, nedostatečnou sekreci kalcitoninu a snížení proliferace osteoblastů vlivem nadbytku bilirubinu..

Nedostatek vitaminu K se projevuje snížením hladiny protrombinu v krvi a hemoragickým syndromem.

Nedostatek vitamínu E se projevuje zhoršenou funkcí mozečku (cerebelární ataxie), periferní polyneuropatií (necitlivost, pálení v nohou, slabost dolních končetin, snížená citlivost a reflexy šlach), degenerace sítnice.

Klinické příznaky nedostatku vitaminu E jsou nejčastěji pozorovány u dětí a mnohem méně často u dospělých.

Nedostatek vitaminu A se projevuje suchostí a peelingem kůže (zejména v dlani) a zhoršením zraku ve tmě (pokles adaptace na tmu - „noční slepota“).

Tvorba kamenů v žlučových cestách

Při dlouhodobé existenci cholestázy lze pozorovat tvorbu kamenů v žlučových cestách. Klinická a instrumentální diagnostika. Jsou možné komplikace onemocnění žlučových cest bakteriální cholangitidou, jejíž hlavní příznaky jsou bolest v pravé hypochondrii, horečka se zimnicí, zvýšená játra).

Jaterní osteodystrofie

Poškození kostí je komplikací chronických onemocnění jater, zejména cholestatických, u nichž je nejpodrobněji studována. Existují bolesti kostí a zlomeniny. Pravděpodobné příčiny jsou osteomalacie a osteoporóza. Studie na primární biliární cirhóze a primární sklerotizující cholangitidě ukázaly, že ve většině případů je poškození kostí způsobeno osteoporózou, i když osteomalacie má také určitý význam..

Poškození kostí se projevuje bolestmi zad (obvykle v hrudní nebo bederní páteři), sníženým růstem, kompresí obratlových těl, zlomeninami s minimálním zraněním, zejména žeber. Rentgen páteře odhaluje pokles hustoty a kompresních zlomenin obratlovců.

Hustotu kostních minerálů lze stanovit dvojitou absorpční fotometrií. U 31% ze 123 žen s primární biliární cirhózou bylo touto metodou zjištěno závažné poškození kostí. Následně mělo zlomeniny 7%. U pacientů s pokročilým pokročilým sklerotizujícím cholangitidou se zvýšenou hladinou bilirubinu byl také zjištěn pokles hustoty minerálů v kostech..

Patogeneze poškození kostí nebyla dokončena. Předpokládá se několik faktorů. Normální struktura kostní tkáně je udržována rovnováhou dvou různých procesů: kostní resorpce pomocí osteoklastů a tvorba nové kosti osteoblasty. Přestavba kostní tkáně začíná snížením počtu buněk v neaktivních oblastech kosti. Osteoklasty, vstřebávání kosti, tvoří mezery. Následně se tyto buňky smísí s osteoblasty, které vyplní mezery novou kostí (osteoid), kolagenem a dalšími proteiny matrice. Poté dochází k mineralizaci osteoidů závislé na vápníku a následně na vitamínu D. Poruchy metabolismu zahrnují dvě hlavní formy: osteomalacii a osteoporózu. S osteoporózou je pozorována ztráta kostí (matrice a minerální prvky). U osteomalacie trpí mineralizace osteoidů. Ověření kostních poruch u chronické cholestázy bylo provedeno pomocí biopsie a studováním kostní tkáně pomocí speciálních technik.

Studie ukázaly, že ve většině případů je jaterní osteodystrofie reprezentována osteoporózou. U chronických cholestatických onemocnění bylo zjištěno jak snížení tvorby nové kosti, tak zvýšení resorpce kosti. Bylo navrženo, že v časném docirrotickém stádiu léze je narušena tvorba kostí, zatímco u cirhózy dochází ke zvýšení resorpce. U žen bez onemocnění jater jsou v menopauze zlepšovány procesy tvorby nových kostí a jejich resorpce s převahou. To může hrát roli při poškození kostí u primární biliární cirhózy u menopauzálních žen..

Příčina osteoporózy u chronických cholestatických onemocnění jater nebyla přesvědčivě prokázána. Patogenetický význam může mít mnoho faktorů podílejících se na metabolismu kostí: vitamin D, kalcitonin, parathormony, růstový hormon, sexuální hormony. Stav kostí u pacientů s chronickou cholestázou je ovlivněn takovými vnějšími faktory, jako je omezená pohyblivost, podvýživa a snížení svalové hmoty. Hladiny vitamínu D jsou sníženy kvůli malabsorpci, neadekvátnímu příjmu potravy a nedostatečnému slunci. Léčba vitamínem D však neovlivňuje stav kostí. Procesy aktivace vitamínu D v játrech (25-hydroxylace) a v ledvinách (1-hydroxylace) nejsou narušeny..

Nedávné studie prokázaly pokles proliferace osteoblastů plazmou získanou od pacientů se žloutenkou; zatímco inhibiční účinek byl vyvolán nekonjugovaným bilirubinem, ale nikoli žlučovými kyselinami | 451. Tato data nám umožňují vysvětlit narušení tvorby kostí při chronické cholestáze, ale vyžadují další potvrzení.

Léčba kyselinou ursodeoxycholovou nezastavuje ztrátu kostí u pacientů s primární biliární cirhózou. Po transplantaci jater se hustota kostí zvyšuje až po 1-5 letech. Během prvního roku jsou spontánní fraktury často pozorovány u 35% pacientů s primární sklerotizující cholangitidou. Možná jedním z důvodů vysoké frekvence zlomenin je použití kortikosteroidů za účelem imunosuprese. Hladiny vitaminu D se několik měsíců po transplantaci nevrací k normálu. V tomto ohledu se doporučuje substituční terapie..

Stanovení hladiny vitamínu D u pacientů s chronickou cholestázou je velmi důležité, protože osteomalacii je i přes svou vzácnost snadno léčitelná. Ve studii izoenzymů alkalické fosfatázy v séru je kromě jater možno zvýšit kostní frakci enzymu. Hladinou vápníku a fosforu v séru není možné předvídat vývoj kostních změn. Radiografie odhaluje změny charakteristické pro osteomalacii: pseudo-zlomeniny, Looserovy zóny. Radiografie rukou odhaluje vzácnou frakci kostní tkáně. Kostní biopsie odhaluje širokou nekalcifikovanou osteoidní hmotu obklopující trabekuly. Důvody snižování hladiny vitamínu D jsou četné. Pacienti s chronickou cholestázou netráví na slunci dost času na vzduchu, následují nedostatečnou stravu. Steatorea, malabsorpce mohou být zhoršeny dlouhodobým užíváním cholestyraminu.

Dalším projevem kostní patologie je bolestivá osteoartropatie kotníků a zápěstí - nespecifická komplikace chronického onemocnění jater.

Porucha metabolismu mědi

Asi 80% absorbované mědi je obvykle vylučováno žlučí a odstraněno stolicí. Ve všech formách cholestázy, ale zejména u chronických (například s primární biliární cirhózou, primární sklerotizující cholangitidou, atrézií biliárního traktu) se měď hromadí v játrech v koncentracích charakteristických pro Wilsonovu chorobu nebo je dokonce překračuje. Ve vzácných případech může být detekován pigmentovaný kruh rohovky připomínající kruh Kaiser-Fleischer.

Vklady mědi v játrech jsou detekovány histochemickým vyšetřením (barvení rodaninem) a mohou být kvantifikovány biopsií. Při barvení orceinem je detekován protein vázající měď. Tyto metody nepřímo potvrzují diagnózu cholestázy. Hromadění mědi během cholestázy zjevně nemá hepatotoxický účinek. Elektronová mikroskopie detekuje měď v elektronově hustých lysosomech, avšak změny organel spojené s působením cytosolické měděné charakteristiky Wilsonovy choroby nejsou pozorovány. S cholestázou se měď hromadí uvnitř hepatocytu v netoxické formě..

Vývoj selhání jaterních buněk

Selhání jaterních buněk se vyvíjí pomalu, jaterní funkce v cholestáze zůstává po dlouhou dobu neporušená. Hepatální nedostatečnost se spojí s trváním žloutenky 3-5 let; Důkazem toho je rychlý nárůst žloutenky, výskyt ascitu, otoky, pokles sérového albuminu. Svědění kůže klesá, krvácení nelze léčit parenterálním podáváním vitamínu K. V terminálním stádiu se vyvíjí jaterní encefalopatie.

Mikrosomální oxidace léčiv. U pacientů s intrahepatální cholestázou je snížení obsahu cytochromu P450 úměrné závažnosti cholestázy.

Extrahepatické příznaky cholestázy

Kromě živých příznaků, jako je žloutenka a svědění kůže, se u cholestázy objevují i ​​další, méně patrné projevy, studované hlavně s obstrukcí žlučových cest. Vážné komplikace se mohou objevit, pokud je pacient oslabený (dehydratace, ztráta krve, chirurgický zákrok, diagnostické a léčebné postupy). Je narušena aktivita kardiovaskulárního systému, vaskulární reakce v reakci na arteriální hypotenzi (vazokonstrikce). Zvýšená citlivost ledvin na škodlivé účinky arteriální hypotenze a hypoxie. Ochranné reakce těla jsou narušeny sepse, hojení ran. Prodloužení protrombinového času je korigováno zavedením vitaminu K, dysfunkce destiček však může být příčinou poruch koagulace. Sliznice žaludku se stává náchylnější k ulceraci. Důvody těchto změn jsou různé. Žlučové kyseliny a bilirubin narušují metabolismus a funkci buněk. Změna složení sérových lipidů ovlivňuje strukturu a funkci membrán. Endotoxemie může mít škodlivý účinek. Metabolické a funkční poruchy u pacientů s cholestázou a těžkou žloutenkou tedy mohou za určitých podmínek (operace, diagnostické a léčebné postupy) vést k rozvoji akutního selhání ledvin, krvácení, jsou doprovázeny špatným hojením ran a vysokým rizikem sepse..

Vzácné dědičné formy cholestázy zahrnují Summerskillův syndrom a Baylerovu chorobu (syndrom).

Syndrom Summerskill - benigní recidivující familiární cholestáza, charakterizovaná opakovanými epizodami cholstatické žloutenky, začínající v raném dětství a příznivým průběhem (bez výsledku při jaterní cirhóze).

Bylerova choroba (syndrom) je progresivní intrahepatální familiární cholestáza způsobená patologií genů na chromozomu XVIII, charakterizovaná fatálním průběhem s časnou tvorbou biliární cirhózy a smrti.

Intrahepatální cholestáza těhotných žen - benigní onemocnění, které se vyvíjí během těhotenství a které se projevuje cholestázovým syndromem.

Patogeneze onemocnění je způsobena zvýšenou sekrecí progesteronu, estrogenů, placentárních hormonů a vysokou syntézou cholesterolu v játrech. Je možné, že těhotenství predisponuje ke vzniku dříve existujících genetických defektů v sekreci žluči. Intrahepatální cholestáza u těhotných žen se vyvíjí v posledních měsících těhotenství a projevuje se žloutenkou, svěděním a laboratorními příznaky cholestázy.

Histologické vyšetření jater odhalí centrolobulární cholestázu bez nekrózy hepatocytů.

V posledních letech byl diskutován syndrom „mizejících žlučovodů“. Zahrnuje choroby charakterizované snížením žlučových cest:

  • primární biliární cirhóza;
  • primární sklerotizující cholangitida;
  • autoimunitní cholangitida (klinicky a morfologicky konzistentní s primární biliární cirhózou, liší se však od ní v nepřítomnosti antimitochondriálních protilátek);
  • cholangitida známé etiologie (s cytomegalovirovou infekcí, kryptosporidiózou, na pozadí stavů imunodeficience, včetně AIDS);
  • recidivující bakteriální cholangitida s infekcí cyst intrahepatálních kanálků (s Caroliho chorobou);
  • vrozená síň nebo hypoplasie žlučových cest;
  • cholestáza při primocystové fibróze a sarkoidóze.